Обычно Бициллин-3 применяют следующим образом: вводят глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы в дозе 300 тыс. ЕД. При необходимости 2 инъекций их делают в разные ягодицы. Повторные инъекции производят на 4 сутки после предыдущей инъекции. В дозе 600 тыс. ЕД вводят 1 раз в 6 дней.
Бициллин 3 выделяется почками, риск токсических реакций на препарат наблюдается у больных с нарушениями функции почек. При почечной недостаточности дозы снижаются в соответствии с КК: при КК от 10 до 50 мл/мин вводят 75 % от суточной дозы препарата, при КК менее 10 мл/мин вводят 25-50% от суточной дозы препарата. С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности.
Подбор дозы для пожилого пациента должен проводиться с осторожностью, обычно начинать надо с наименьшей эффективной дозы, с учетом большей частоты снижения функции печени, почек или сердечной функции, сопутствующих болезней или другой лекарственной терапии; следует применять препарат с контролем функции почек.
Для приготовления суспензии используют стерильную воду для инъекций, изотонический раствор натрия хлорида или 0.25-0.5 % раствор новокаина (5-6 мл), готовят ех tеmроге.
Растворитель во флакон вводят медленно, со скоростью 5 мл за 20-25 с.
Флакон со смесью осторожно встряхивают в направлении его продольной оси до образования гомогенной суспензии (или взвеси).
Допускается наличие пузырьков на поверхности суспензии у стенок флакона.
Суспензию вводят немедленно глубоко в верхний наружный квадрант ягодицы. Растирание ягодицы после инъекции не рекомендуется. При длительном контакте с водой или другими вышеназванными растворами физические и коллоидные свойства препарата изменяются, в результате чего суспензия становится неравномерной и с трудом проходит через иглу шприца.
Бициллин-3 применяют только у взрослых (эффективность и безопасность применения у детей не исследованы).
— нервозность, тремор, головокружение, сонливость, спутанность сознания, тревожность, эйфория; поперечный миелит, судороги; кома, острое возбуждение со спутанностью сознания, зрительными и слуховыми галлюцинациями и страхом надвигающейся смерти (синдром Уанье (Hoigne)) (сообщалось после введения пенициллина прокаина и, реже, после инъекций комбинации пенициллина и пенициллина прокаина; другие симптомы, связанные с этим синдромом, такие как психоз, судороги, головокружение, шум в ушах, цианоз, сердцебиение, тахикардия и/или ненормальное вкусовое восприятие, также могут возникнуть), астения, головная боль, нейропатия, вазовагальные реакции, нарушения мозгового кровообращения, обмороки, слабость
— реакции в месте инъекции: боль, воспаление, абсцесс, некроз, отек, кровоизлияния, целлюлит, гиперчувствительность, атрофия, экхимозы и язва кожи, ощущение тепла, спазмы сосудов, бледность, гангрена, онемение конечностей, цианоз конечностей, сосудисто-нервные повреждения
— усиленное потоотделение, эксфолиативный дерматит. Развитие эритемы, волдырей, жара или повреждений кожи указывает на гиперчувствительность к прокаину
При одновременном применении Бициллина-3 с ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) возможна гиперкалиемия.
Бициллин-3, снижая клиренс метотрексата, повышает его токсичность.
Пробенецид снижает канальцевую секрецию Бициллина-3 и повышает концентрацию препарата в сыворотке крови, удлиняет время сохранения высоких концентраций, увеличивает период полувыведения и риск токсического действия.
При использовании Бициллина-3 может отмечаться перекрестная повышенная чувствительность к другим эфироподобным местноанестезирующим средствам.
Бициллин-3 снижает эффективность эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота.
При одновременном применении Бициллина-3 с этинилэстрадиолом возрастает риск развития прорывных кровотечений.
Аллопуринол повышает риск развития аллергических реакций (кожной сыпи).
С осторожностью: беременность, период лактации, почечная недостаточность, аллергические заболевания, включая бронхиальную астму, поллиноз (в т.ч. в анамнезе), псевдомембранозный колит.
При появлении любой аллергической реакции требуется немедленное прекращение лечения (серьезные реакции реакции гиперчуствительности – анафилактические реакции были зарегистрированы на терапию пенициллинами).
Нельзя вводить подкожно, внутривенно, эндолюмбально, а также в полости тела. При случайном внутрисосудистом введении могут отмечаться преходящее чувство угнетенности, тревоги и нарушения зрения (синдром Уанье). Для того чтобы избежать внутрисосудистого введения препарата, рекомендуется перед проведением внутримышечной инъекции произвести аспирацию с целью выявления возможного попадания иглы в сосуд.
Не вводить вблизи артерий или нерва.
Инъекция в нерв или вблизи нерва может привести к необратимым неврологическим повреждениям. Случайное внутрисосудистое введение, в том числе случайная прямая внутриартериальная инъекция или инъекция в непосредственной близости от артерии приводит к тяжелым нервно-сосудистым повреждениям, в том числе поперечному миелиту с постоянным параличом, гангрене, требующей ампутации более проксимальных частей конечностей, некрозу и отторжению тканей, окружающих место инъекции.
Такие тяжелые последствия наблюдались при инъекциях в ягодицу, бедро и дельтовидную область. Другие серьезные осложнения при внутрисосудистом введении, которые были зарегистрированы, включают бледность, пятнистость, или цианоз конечностей в дистальных и проксимальных отделах от места инъекций, с последующим образованием пузырька, тяжелых отеков, требующих передней и/или задней фасциотомии в нижней части конечности.
Не вводить внутривенно или смешивать с другими внутривенными растворами. Имеются сообщения о непреднамеренном внутривенном введении бициллина, которые были связаны с остановкой сердца и дыхания и смертью.
Были зарегистрированы фиброз и атрофия четырехглавой мышцы бедра после неоднократных внутримышечных инъекций препаратов пенициллина в переднелатеральную часть бедра.
При лечении венерических заболеваний, если имеется подозрение на сифилис, перед началом терапии и затем в течение 4 месяцев необходимо проведение микроскопических и серологических исследований.
В связи с возможностью развития грибковых поражений целесообразно назначать витамины группы В и аскорбиновую кислоту, а при необходимости – нистатин и леворин, при признаках генерализации инфекции – флуконазол.
Необходимо учитывать, что применение препарата в недостаточных дозах или слишком раннее прекращение лечения часто приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей.
В редких случаях возможно развитие анафилактического шока. При появлении первых признаков анафилактического шока должны быть приняты срочные меры для выведения больного из этого состояния: введение норэпинефрина, глюкокортикостероидов, при необходимости проведение искусственной вентиляции легких.
Беременность и лактация
Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Порошок для приготовления суспензии для в/м введения белый или белый со слегка желтоватым оттенком, образующий при добавлении воды стойкую суспензию.
1 фл.
смесь бензатин бензилпенициллина, бензилпенициллина натриевой (или калиевой) соли и бензилпенициллина новокаиновой соли
600 тыс.ЕД
-«-
1.2 млн.ЕД
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
При однократном введении сохраняется в средней терапевтической концентрации в течение 6-7 сут. C max в плазме крови достигается через 12-24 ч после введения.
После введения Бициллина-3 в дозе 2.4 млн. ЕД концентрация в сыворотке крови на 14 день составляет 0.12 мкг/мл; после введения Бициллина-3 в дозе 1.2 млн. ЕД концентрация в сыворотке крови на 21 день составляет 0.06 мкг/мл.
Распределение и метаболизм
После в/м введения медленно гидролизуется с высвобождением бензилпенициллина.
В незначительной степени подвергается биотрансформации.
Выводится преимущественно почками.
Открыть список кодов МКБ-10
Код МКБ-10
Показание
A38
Скарлатина
A46
Рожа
A50
Врожденный сифилис
A51
Ранний сифилис
A52
Поздний сифилис
A66
Фрамбезия
B55
Лейшманиоз
I00
Ревматическая лихорадка без упоминания о вовлечении сердца
I09.8
Другие уточненные ревматические болезни сердца
J03
Острый тонзиллит
T79.3
Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках
Со стороны пищеварительной системы: стоматит, глоссит.
Со стороны свертывающей системы крови: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гипокоагуляция.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Особые указания
При развитии аллергических реакций следует немедленно прекратить лечение.
При развитии анафилактического шока показано проведение противошоковой терапии (введение норэпинефрина, ГКС, проводят ИВЛ).
Не допускается внутривенное и эндолюмбальное введение, т.к. возможно развитие синдрома Уанье (подавленность, тревога, парестезии, нарушение зрения).
При лечении венерических заболеваний, при подозрении на сифилис, перед началом терапии и затем в течение 4 мес необходимо проведение микроскопических и серологических исследований.
В связи с возможным развитием грибковых поражений, целесообразно назначение противогрибковых препаратов (нистатин, леворин), а также аскорбиновой кислоты и витаминов группы В.
Необходимо учитывать, что применение препарата в недостаточных дозах или раннее прекращение лечения приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей.
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Бициллин-3 снижает эффективность пероральных контрацептивов и этинилэстрадиола (риск развития прорывных кровотечений).
При одновременном применении Бициллина-3 с аллопуринолом повышается риск развития аллергических реакций.
При одновременном применении диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС снижают канальцевую секрецию и повышают концентрацию пенициллина.
Список Б. Препарат следует хранить в сухом месте при температуре 8-15°С.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Контакты для обращений
СИНТЕЗ ОАО АКЦИОНЕРНОЕ КУРГАНСКОЕ ОБЩЕСТВО МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ИЗДЕЛИЙ (Россия)
Современные проблемы лечения сифилитической инфекции
Препараты пенициллина с начала их применения в терапии сифилиса были представлены в виде трех различных солей – водорастворимой (натриевой), средней дюрантности (новокаиновой, прокаиновой) и дюрантной – дибензилэтилендиаминовой. Каждая из них обладает своими достоинствами и недостатками в терапии сифилиса. Натриевая соль пенициллина дает высокую пиковую концентрацию антибиотика в сыворотке крови: до 15,0–20,0 мкг/мл, в среднем – 2,7 мкг/мл через 30 мин. после введения препарата, что превышает МТК для T.pallidum в 539 раз [1]. Высокий пик концентрации считается благоприятным фактором, так как препарат активно воздействует на возбудитель сифилиса – бледную трепонему. Недостатком является сравнительно быстрое выведение препарата: через 6 часов после инъекции внутримышечно 1 млн ЕД концентрация пенициллина превышает МТК в среднем в 33 раза, а в дальнейшем падает до нулевых значений, в связи с чем необходимо четырехкратное введение препарата в сутки. Меньшие дозы требуют еще более частого введения, что возможно только при стационарном лечении.
Дюрантные препараты (бензатинбензилпенициллины) создают длительную (в течение нескольких суток, вплоть до 18–21 дня после однократного введения в дозе 2,4 млн ЕД), но низкую концентрацию пенициллина в организме: пик через 3 часа, в среднем 0,19 мкг/мл, средняя концентрация перед следующей инъекцией – 0,05 мкг/мл [1]. К счастью, бледная трепонема сохранила высокую чувствительность к пенициллину, и минимальный терапевтический уровень (0,018 мкг/мл) все равно оказывается превзойденным. Однако оптимальным считается превышение МТК в сыворотке крови в 6–10 раз, что обеспечивает максимальный трепонемоцидный эффект. В то же время дюрантные формы пенициллина плохо преодолевают ГЭБ, а следовательно, при недиагностированном скрытом сифилитическом менингите не достигается санация ликвора и сохраняется возможность развития поздних манифестных форм нейросифилиса.
Препарат «средней» дюрантности (прокаин-пенициллин) дает сравнительно высокий пик (в среднем 3,1 мкг/мг через 2 часа после введения в дозе 1,2 млн ЕД) и обеспечивает довольно высокую концентрацию пенициллина в сыворотке крови в течение суток после введения, к концу которых концентрация снижается до 0,6 мкг/мл [1, 2]. Таким образом, прокаин-пенициллин, вводимый 1 раз в сутки, пригоден как для стационарного, так и для амбулаторного лечения. Отечественный препарат этого ряда – новокаиновая соль пенициллина – показала значительные колебания концентрации антибиотика в сыворотке крови, и у большинства больных после введения в дозе 1,2 млн ЕД не обеспечивала трепонемоцидного уровня через 24 часа [3]. Это послужило причиной рекомендации введения препарата 2 раза в сутки по 600 тыс. ЕД. Разумеется, этот вариант уже исключал возможность амбулаторного применения и мог использоваться только в стационаре.
Препараты «средней» дюрантности испытали два взлета популярности: в конце 50-х – начале 60-х гг. (многие венерологи старого поколения до сих пор сожалеют об исчезновении такого препарата, как экмоновоциллин) и в 90-х гг., когда в России, особенно в Москве и Санкт-Петербурге, довольно широко применялся прокаин-пенициллин. К сожалению, этот препарат при повторных инъекциях может давать весьма неприятное осложнение – так называемый «прокаиновый психоз», или синдром Хойне (Hoigne) [4]. Считается, что это происходит в 6 случаях из 1000, но практика показала, что бывает и чаще. Причиной развития синдрома считают прямое воздействие прокаина на лимбические структуры мозга. Его симптоматика пугает как пациента, так и врача: «на кончике иглы» у больного возникает звон в ушах, резкая слабость и панический страх смерти на фоне повышенного артериального давления. Известны моменты, предрасполагающие к возникновению этого осложнения: черепно-мозговые травмы, психические заболевания, «панические атаки» в анамнезе, детский и пожилой возраст, нарушение техники введения препарата (поспешное разведение порошка, слишком быстрое введение препарата с попаданием его в кровеносное русло). Учет перечисленных обстоятельств мог бы значительно снизить частоту подобного осложнения. Интересно, что дюрантные препараты пенициллина подобного побочного эффекта не имеют.
Положительные качества различных солей пенициллина еще в 50-х гг. прошлого века пытались соединить в так называемых комбинированных препаратах пенициллина – бициллинах: Бициллин-3, Бициллин-5, которые применяются в практике до сих пор, а также Бициллин-6, Бициллин-122, которые не получили распространения. Все эти препараты представляют соотношение вышеперечисленных солей пенициллина в разных пропорциях. В частности, Бициллин-3 состоит из трех солей пенициллина в соотношении 1:1:1, в Бициллине-5 не содержится натриевой соли, а новокаиновая и дибензилэтилендиаминовая соли соотносятся как 1:4.
В период эпидемии 90-х–2000-х гг. с пиком заболеваемости в 1997 г. (277,3 случая на 100 000 населения) в России для лечения сифилиса были доступны все перечисленные варианты препаратов пенициллина. В частности, дюрантные препараты, которые сыграли большую положительную роль в купировании заболеваемости ранними формами сифилиса: зарубежные Экстенциллин, Ретарпен и отечественный аналог Бициллин-1; препараты «средней» дюрантности: прокаин-пенициллин и новокаиновая соль пенициллина. Комбинированные препараты были только отечественного производства (Бициллин-3, Бициллин-5), хотя некоторые их аналоги существуют и в Европе.
В прошлом, когда в России все больные сифилисом, независимо от формы заболевания, госпитализировались, наиболее распространенным препаратом в лечении этой инфекции была натриевая соль пенициллина, вводимая внутримышечно, сначала 8, а в дальнейшем 4 раза в сутки, в зависимости от дозы.
В 90-е годы ХХ в. доминировали дюрантные препараты пенициллина, которые были весьма удобны в применении и позволяли лечить больных амбулаторно. Дюрантные препараты, собственно, и позволили обеспечить лечение огромного числа больных и купировать эпидемию, прервав эпидемиологические «цепочки».
Со временем выяснилось, что довольно значительное число больных с давностью заболевания более 12 месяцев остались серорезистентными (15,7% после лечения вторичного и 21,6% – скрытого раннего сифилиса), а у некоторых возникли даже клинические и серологические рецидивы, которые составляли соответственно 7,7% и 28% всех случаев неудач лечения. Лечение водорастворимым пенициллином больных с аналогичными формами сифилиса и длительностью заболевания давало значительно меньшее число неудач (различие статистически достоверно) [5]. Сходные данные получены и в других исследованиях, указывающих, что максимальное число неудач лечения приходится на лиц, получавших бензатинбензилпенициллины [1]. Препараты «средней» дюрантности (прокаин-пенициллин) в период эпидемии хотя и использовались, но широкого применения не нашли, а в 2000-х гг. вовсе исчезли с фармацевтического рынка в связи с прекращением закупок.
Водорастворимый пенициллин показан прежде всего при нейросифилисе – как на ранней, так и на поздней стадии, оптимально – в виде инфузий (общепринятая методика – 2 инфузии в день по 10–12 млн ЕД в 400,0 мл физиологического раствора при длительности введения 1,5–2 часа). Также он наиболее эффективен при лечении беременных, поскольку обеспечивает достаточное проникновение антибиотика в амниотическую жидкость и ткани плода, и при лечении детей – как с врожденным, так и с приобретенным сифилисом. Кроме того, показанием к назначению водорастворимого пенициллина являются первичный сифилис, осложненный вторичной инфекцией (фимоз, гангренизация) и так называемое «злокачественное» течение вторичного сифилиса (пустулезные сифилиды, алопеция, лейкодерма). Все перечисленные случаи являются показанием для госпитализации, что и создает необходимые условия для проведения пенициллинотерапии.
При скрытых формах сифилиса госпитализация нежелательна для больного, а лечение дюрантными препаратами не создает достаточно высокой концентрации антибиотика в организме. Для этих случаев, с нашей точки зрения, наиболее подходит амбулаторная терапия прокаин-пенициллином, естественно, при отсутствии патологических изменений в ликворе. Поскольку при скрытых формах сифилиса показана люмбальная пункция, то выявление патологии в СМЖ служит достаточно весомым аргументом в выборе между водорастворимым пенициллином и прокаин-пенициллином. Однако, как говорилось выше, прокаин-пенициллин на российском рынке отсутствует, а новокаиновую соль, в силу ее фармакокинетических особенностей, нужно вводить не один, а два раза в сутки, т. е. опять же в стационаре. В этом случае лучше остановиться на натриевой, растворимой соли пенициллина.
Дюрантные препараты оптимальны для превентивного лечения, лечения первичного сифилиса, могут применяться и в терапии вторичного свежего сифилиса, т. е. при наличии остатков шанкра, регионарного лимфаденита и генерализованной сыпи. За последний год прекратились поставки в аптечную сеть Экстенциллина и Ретарпена. Существует вероятность, что они, как и прокаин-пенициллин, скоро исчезнут из практики.
Бициллины, как моно (Бициллин-1), так и комбинированные (Бициллин-3 и Бициллин-5) по фармакокинетическим характеристикам уступают Экстенциллину и Ретарпену. Из-за этого их вводят с меньшими интервалами и большим числом инъекций на курс, что снижает комплаентность. Кроме того, сочетание двух или трех солей пенициллина, каждая из которых входит в комбинированный препарат в небольшой дозе, не дает ожидаемых преимуществ ни в уровне концентрации, ни в дюрантности.
Тем не менее, окончательно отказываться от производства этих препаратов, видимо, не следует, поскольку существует опасность прекращения закупок зарубежных дюрантных пенициллинов, и они исчезнут с рынка, как прокаин-пенициллин.
Рассмотрим группу препаратов резерва при лечении сифилиса. Наиболее популярен и наиболее эффективен из них цефалоспорин III поколения – цефтриаксон. По механизму действия он близок к пенициллину: нарушает синтез клеточной стенки возбудителя. При внутримышечном и внутривенном введении обеспечивает в организме высокую концентрацию антибиотика, существенно превышающую МТК (0,01 мкг/мл). Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер как при внутривенном, так и при внутримышечном введении (в дозе не менее 1,0) [6]. Эффективность цефтриаксона при лечении больных ранними формами сифилиса отражена в ряде публикаций 10. Наиболее подробно она прослежена в отношении первичного сифилиса [7]. В этом исследовании использовался Роцефин – дорогостоящий швейцарский препарат, заслуживший репутацию наиболее очищенного и защищенного от подделок. Есть результаты изучения концентрации цефтриаксона в сыворотке крови, в ликворе, а также в тканях плаценты и плода (исследования проводились с другими цефтриаксонами – Лендацином и Мегионом) [11, 12]. В дальнейшем появились цефтриаксоны различных отечественных производителей, однако они не сравнивались по эффективности терапии при сифилисе как друг с другом, так и с зарубежными аналогами. Не прослежены отдаленные результаты лечения, особенно при скрытых формах сифилиса. Полностью отсутствуют также работы об эффективности цефтриаксона при поздних формах сифилиса.
Тем не менее, несмотря на то, что необходимые исследования не были проведены, цефтриаксон все шире применяется при лечении всех форм сифилиса, в том числе и поздних. Это обусловлено следующими обстоятельствами: во-первых, препарат удобен для амбулаторного лечения – 1 инъекция в сутки; во-вторых, спектр применения препаратов пенициллина постепенно, но неуклонно сужается по ряду причин, о которых уже говорилось. Водорастворимый пенициллин применяется все реже, так как пациенты избегают госпитализации; пенициллин «средней» дюрантности (прокаин-пенициллин) в России давно отсутствует; дюрантные препараты имеют неоднозначную репутацию поскольку опыт применения в 90-х гг. был не только положительным, но и отрицательным, а кроме того, эти препараты (Экстенциллин, Ретарпен) в последнее время поступают в аптечную сеть с перебоями. Однако, поскольку доказательных сравнительных исследований эффективности цефтриаксона не было, вряд ли можно считать обоснованным «вытеснение» им из лечебной практики пенициллина. Поэтому необходим взвешенный подход к использованию цефтриаксона при сифилисе, и пока не проведены необходимые исследования, он должен оставаться в ряду препаратов резерва.
Среди резервных препаратов есть группа весьма редко используемых – это полусинтетические пенициллины ампициллин и оксациллин, которые близки по эффективности к бензилпенициллину, но обладают лучшей переносимостью. Это позволяет применять их в большинстве случаев аллергии на бензилпенициллин. Несомненно, основная причина их редкого использования – та же необходимость лечения в стационаре, поскольку инъекции делаются 4 раза в сутки.
За последние 20 лет в подходах и возможностях лечения сифилитической инфекции произошли заметные изменения. Существенно уменьшилась доля больных, получающих водорастворимый пенициллин. В 90-е – начале 2000-х годов произошло значительное увеличение доли больных, леченных бензатинбензилпенициллином. Есть основания считать, что это привело к росту случаев серорезистентности. В 90-е годы в практике отечественных сифилидологов появился препарат «средней» дюрантности – прокаин-пенициллин, который в последующее десятилетие исчез с рынка. Это сделало невозможным адекватное амбулаторное лечение препаратами пенициллина больных вторичным и скрытым сифилисом с давностью заболевания более 6 месяцев, а также поздним скрытым сифилисом. Такие больные, при высокой вероятности асимптомного менингита, получали, как правило, дюрантные препараты пенициллина, не обеспечивавшие санации ликвора, что могло привести в дальнейшем к развитию поздних манифестных форм сифилиса. С середины 2000-х годов эта проблема была устранена с помощью все более широкого применения на практике цефтриаксона, который предоставлял возможность амбулаторного лечения, что отвечало желаниям как пациентов, так и врачей. В настоящее время можно наблюдать «вытеснение» препаратов пенициллина цефтриаксоном, без достаточного научного обоснования такой практики.
