Бисглицинат магния что это
Магний глазами невролога
А.С. Кадыков
профессор
С.Н. Бушенева
врач
Общее содержание магния в организме человека около 25 граммов. Он играет важную роль в образовании более трехсот ферментов. Магний принимает участие в энергетическом и электролитном обмене, выступает в качестве регулятора клеточного роста, необходим на всех этапах синтеза белковых молекул. Особо важна роль магния в процессах мембранного транспорта. Магний способствует расслаблению мышечных волокон (мускулатуры сосудов и внутренних органов). Важнейшее значение магния состоит в том, что он служит естественным антистрессовым фактором, тормозит процессы возбуждения в центральной нервной системе и снижает чувствительность организма к внешним воздействиям.
Считается, что у 25-30% населения магний недостаточно поступает с пищей. Это может быть связано с современными технологиями обработки и применением минеральных удобрений при выращивании овощей, приводящих к дефициту магния в почве.
Хронический дефицит магния часто отмечается у больных сахарным диабетом, артериальной гипертонией, атеросклерозом, эпилепсией, остеопорозом и т.д. Известен ряд физиологических состояний, сопровождающихся повышенной потребностью в магнии: беременность, кормление грудью, период интенсивного роста и созревания, пожилой и старческий возраст, тяжелый физический труд и физическая нагрузка у спортсменов, эмоциональное напряжение, частое и длительное (более 30-40 мин. за сеанс) пребывание в сауне, недостаточный сон, авиационные перелеты и пересечение часовых поясов. Недостаток магния возникает при приеме кофеина, алкоголя, наркотиков и некоторых лекарственных средств, например мочегонных, которые способствуют удалению магния с мочой.
Магний (особенно в сочетании с витамином В6) оказывает нормализующее действие на состояние высших отделов нервной системы при эмоциональном напряжении, депрессии, неврозе. Это не случайно. Стрессы (физические, психические) увеличивают потребность в магнии, что служит причиной внутриклеточной магниевой недостаточности.
Дефицит магния усугубляется с возрастом, достигая максимума у людей старше 70 лет. По данным Европейского эпидемиологического исследования кардиоваскулярных заболеваний, уровень магния в плазме ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный (к примеру, к артериальной гипертонии) фактор риска инсульта и инфаркта. Дисбаланс ионов Са2+ и Мg2+является одной из серьезных причин образования тромбов в сосудах. Применение препаратов магния способствует снижению склонности к формированию тромба. Магний, например, усиливает антитромботический эффект аспирина.
Считается, что магний играет позитивную роль, тормозя процесс атеросклероза.
Учитывая последние данные о распространенности недостатка магния у жителей больших городов, его содержание в крови определяют у неврологических пациентов с синдромом хронической усталости, вегетативно-сосудистой дистонии, а также при депрессии и астении. В норме содержание магния в сыворотке крови у детей варьирует от 0,66 до 1,03 ммоль/л, у взрослых от 0,7 до 1,05 ммоль/л.
Второе поколение магнийсодержащих препаратов значительно лучше усваивается и не вызывает диспепсию и диарею. К современным комбинированным препаратам относится Магне-В6.
Противотревожное действие Магне-В6 позволяет включать его в комплексную терапию депрессий (совместно с антидепрессантами), судорожных состояний (в комбинации с противосудорожными средствами), нарушений сна (совместно со снотворными), а также использовать препарат в качестве дополнительного средства для предупреждения и нивелирования легких возбуждающих эффектов активаторов мозгового метаболизма. Терапия магнием является достаточно перспективным направлением в лечении нарушений ночного сна различного генеза, особенно у пациентов с астеническими и тревожными состояниями. Сосудорасширяющий эффект ионов магния позволяет использовать Магне-В6 в комбинации с антигипертензивными средствами. Однако снижение артериального давления в ответ на введение магния достигается только у пациентов с дефицитом магния.
Магне-В6 обычно хорошо переносится, не вызывая каких-либо побочных эффектов. Нормализация уровня магния в организме человека в комбинации с другими лекарственными средствами позволяет достичь успеха при многих заболеваниях нервной системы, она рассматривается в настоящее время как классическая метаболическая терапия.
Глицинат магния: инструкция, как принимать, для чего нужен организму
Магний – настоящая «звезда» среди минералов. Ведь препараты на его основе назначаются каждому третьему пациенту: детям – при недоборе массы и задержке развития, женщинам – при тяжелом течении ПМС, беременности и менопаузе, мужчинам – при тяжелых физических нагрузках. Дополнительный прием магния назначается и при стрессах, депрессиях, нервном тике и раздражительности, бессоннице и судорогах, необъяснимых нарушениях ритма сердца, вегетососудистой дистонии, эндокринологических дисфункциях.
Причины столь высокой «популярности» минерала медики объясняют просто:
Около 70% людей имеют выраженные симптомы его дефицита в организме;
Магний участвует в проведении нервных импульсов во всех типах мускулатуры, включая сердечную и гладкую. То есть его недостаток – прямая дорога к нарушению работы сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной системы;
Магний хоть и широко распространен в природе, но получить его с пищей могут не все. Ведь содержится он в не самых популярных продуктах – семенах тыквы и кунжута, орехах, бобовых культурах и зеленых овощах. Лишь сторонники правильного питания и веганы употребляют их ежедневно;
Усвоение магния во многом зависит от рациона. Обилие в нем насыщенных жиров, газировки и кофе снижает усвоение до 20-30%.
Таким образом, дефицит магния испытывают 70-90% людей. И это именно тот минерал, о дополнительном приеме которого стоит позаботится каждому человеку. А в особенности женщинам в период беременности и менопаузы, спортсменам и всем, кто регулярно испытывает симптомы расстройства работы нервной системы – судороги, тахикардию и нервный тик.
Глицинат магния: в чем особенность этого соединения
Дефицит элемента в рационе усугубляется еще и трудностями его усвоения. Так, для быстрого всасывания из кишечника магний обязан быть в растворимой или хелатной форме. Имеет значение и присутствие полиненасыщенных жирных кислот. Поэтому из минеральных добавок магний усваивается всего на 30-40%. Это приводит к определенным сложностям в расчете дозировки и дальнейшему проявлению неприятных симптомов, невзирая на прием препаратов.
Глицинат магния – хелатная или органическая форма. Минерал в ней представлен в виде соединения с незаменимой аминокислотой – глицином. Поэтому и усваивается такая форма на 85-100%:
Это позволяет с легкостью рассчитать дозировку;
Избавляет от необходимости соблюдения условий по образу питания – глицинат магния всасывается вне зависимости от присутствия растительных жиров и его антогонистов – кальция и витамина D;
При приеме хелатной формы восстановить уровень минерала в организме удается без долгого накопительного периода – почувствовать улучшение состояния можно уже с первых дней приема.
Глицинат магния хорош и отсутствием побочных эффектов. Если минеральные соединения провоцируют расстройство пищеварения и диарею, то при приеме органической соли такой риск полностью исключен.
Показания к приему глицината магния
По статистике, более 70% испытывают недостаток магния в организме. Причем в числе этих людей даже приверженцы правильного, сбалансированного питания. Ведь его дефицит связан не только с малым количеством в рационе, но и трудностями всасывания, быстрым вымыванием из организма и рядом других факторов. Поэтому медики рекомендуют принимать его при обнаружении хотя бы одного из симптомов дефицита:
Раздражительность и нарушения сна;
Дрожание рук и нервный тик;
Судороги икроножных мышц и свода стопы;
Нарушение концентрации внимания, рассеянность;
Головные боли, мигрень;
Выраженные симптомы ПМС – раздражительность, сонливость, повышение аппетита и прочие;
Снижение работоспособности и быстрая утомляемость;
Хроническая усталость и депрессия;
Беспричинный страх, панические атаки.
Существуют и категории людей, которые особенно остро нуждаются в приеме глицината магния. В частности, это люди с хроническими патологиями сердечно-сосудистой и нервной систем, а также те, у кого магний расходуется и вымывается из организма быстрее – спортсмены, беременные женщины и львиная доля офисных сотрудников.
Глицинат магния при сердечно-сосудистых заболеваниях
Одна из важнейших ролей этого минерала в организме – регулирование работы мышц и, в частности, сердца. Магний обеспечивает верное прохождение нервного импульса и чередование фаз сокращения и расслабления желудочков и предсердий. Поэтому одним из первых симптомов его недостачи в организме становится тахикардия. Глицинат магния выполняет и другие задачи:
Блокирует потерю калия, который нередко называют «пищей» сердечной мышцы;
Расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, чем приводит к снижению артериального давления и уменьшению частоты гипертонических кризов;
Разжижает кровь, препятствует образованию тромбов в коронарной системе – это главный инструмент профилактики инфарктов;
Снижает проявления стенокардии.
Глицинат магния при болезнях сердечно-сосудистой системы рекомендуется принимать на постоянной основе, с небольшими перерывами – на 5-7 дней через каждые 2-3 месяца. Дозировка же напрямую зависит от пола и возраста пациента. Для женщин это 300-350 мг в сутки, для мужчин – 400-450 мг.
Глицинат магния при беременности и лактации
Когда говорят, что будущим мамам нужно кушать за двоих, имеют ввиду отнюдь не жирную пищу и сладости, а витамины и минералы. В частности, магний оказывает влияние на развитие нервной ткани плода, отвечает за умственные способности будущего малыша, гармоничность его развития. Поэтому беременным женщинам необходимо принимать глицинат магния с 8-ой недели и вплоть до окончания периода кормления грудью в дозировке 300-350 мг в сутки.
Кроме того, нормализация уровня магния в организме защитит будущую мать:
От стрессов и невротических состояний;
Риска развития остеопороза;
Симптомов гестоза и высокого артериального давления на поздних сроках;
От послеродовой эклампсии и судорог.
Глицинат магния для спортсменов
Этот препарат высоко ценится и легкоатлетами, и бодибилдерами, поскольку он способствует набору мышечной массы и повышению выносливости. А также магний помогает бороться с «побочными эффектами» тренировок:
Судорогами и синдромом беспокойных ног;
Болью от растяжений и ушибов;
Микроэлементу свойственно выводиться с потом и вымываться при высокобелковом питании, потреблении энергетиков. Поэтому спортсменам в период активных тренировок и набора массы рекомендуется увеличивать дозировку магния глицината до 420-260 мг в сутки.
Магний для офисных сотрудников
Эта группа наиболее подвержена дефициту магния и сердечно-сосудистым заболеваниям ввиду своего образа жизни:
Малая физическая активность ухудшает кровообращение и работу всех мышц, включая и сердечную;
Частота употребления кофе и газировок на рабочем месте способствует вымыванию магния из организма;
Нерациональное питание приводит к дефициту минерала уже при расчете его в рационе;
Высокие умственные нагрузки и уровень стресса также повышают потребность.
Офисным работникам необходимо принимать по 300-320 мг глицината магния для профилактики неврозов, депрессий и сердечно-сосудистых болезней. Поможет он и в работе, поскольку минерал стабилизирует работу мозга и повышает концентрацию внимания.
Как принимать глицинат магния
Принимать препараты этого микроэлемента рекомендуется на ночь. Ведь магний способствует успокоению и расслаблению, снятию судорожного симптома, который нередко атакует именно по ночам. Но общую дозировку можно разделить и на 2 приема – утром и вечером.
Выпускается магния глицинат в виде капсул и растворов. Первый вариант будет удобнее для взрослых, второй – для детей с 6-месячного возраста. Обратите внимание, что давать препарат малышам можно только после консультации с врачом. Обычно его назначают:
При недостаточном наборе массы тела;
Синдроме гиперактивности и дефиците внимания;
Задержке психо-речевого развития.
Малышам раствор глицината магния выпаивают из ложечки, капсулы же взрослым просто достаточно запить водой.
Противопоказания и передозировка
Магний и глицин – не те элементы, избыток которых способен вызывать у человека серьезные нарушения. Их излишки быстро выводятся с потом и мочой. Поэтому единственными ограничениями к приему остаются лишь патологии почек. Снизить дозировку стоит и при появлении расстройства пищеварения – спастических болях в области живота и диарее.
Обзор препаратов глицината магния
В интернет-магазине GoodTabs представлен достаточно широкий ассортимент препаратов магния, чтобы вы могли выбрать подходящий вариант для себя и близких:
Country Life Chelated Magnesium Glycinate 400 мгв упаковках по 90 и 180 таблеток. Препарат соответствует всем требованиям, предъявляемым к эко-продукции, безопасен для применения и удобен в дозировке. Женщинам и офисным сотрудникам достаточно 1 капсулы в день перед сном, а физически активным людям и спортсменам дозировка может быть увеличена до 3 приемов;
Solaray Magnesium Glycinate 400 мг в упаковках 120 и 240 капсул. Этот препарат не содержит продуктов животного происхождения, чем особенно хорош для веганов;
KAL Magnesium Glycinate 400 в упаковках по 90 и 180 капсул. Также подходит для веганов, а основным формообразующим веществом является целлюлоза – гипоаллергенный и безопасный компонент, препараты на основе которого можно использовать даже детям.
Глицинат магния– вещество, способное устранить целый ряд неприятных симптомов, снижающих вашу продуктивность: нарушение концентрации внимания, депрессию, раздражительность и головные боли. А его регулярный прием станет надежной профилактикой болезней сердечно-сосудистой и нервной систем.
Бисглицинат магния что это
Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО; Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына; кафедра фармакологии и клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии
Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО; Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына
ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ
ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Иваново
ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия», Иваново, Россия, ГБАОУ ВПО «Московский физико-технический институт, Долгопрудный, Россия
Молекулярные механизмы действия пидолата магния и его нейротропные эффекты
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(12): 96-103
Громова О. А., Торшин И. Ю., Калачева А. Г., Федотова Л. Э., В К. Молекулярные механизмы действия пидолата магния и его нейротропные эффекты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(12):96-103.
Gromova O A, Torshin I Iu, Kalacheva A G, Fedotova L E, Rudakov K V. Molecular mechanisms of pidolate magnesium action and its neurotropic affects. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(12):96-103.
https://doi.org/10.17116/jnevro201611612196-103
Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО; Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына; кафедра фармакологии и клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии
Цель исследования. Комплексное изучение фармакологических свойств пироглутамата магния с использованием современных методик хемоинформационного и биоинформационного анализа. Материал и методы: Фармакологические свойства пироглутамата магния изучали с использованием хемоинформационного и биоинформационного анализа. Результаты. Установлено, что нейротропные эффекты пироглутамата в составе соли магния могут осуществляться за счет влияния на синтез пироглутаматсодержащих нейропептидов (орексин, тиролиберин, нейротензин и др.) и также за счет сходства пироглутамат-аниона с некоторыми нейроактивными веществами (L-теанин, 2-пирролидинон, пирацетам). Заключение. Результаты исследования указывают на нейропротекторные, антигипертензивные, седативные и антидепрессивные свойства пироглутамата магния, которые осуществляются анионом пироглутамата в синергизме с катионом магния.
Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО; Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына; кафедра фармакологии и клинической фармакологии Ивановской государственной медицинской академии
Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО; Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН им. А.А. Дородницына
ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ
ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Иваново
ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия», Иваново, Россия, ГБАОУ ВПО «Московский физико-технический институт, Долгопрудный, Россия
В патогенез таких заболеваний и патологических состояний, как эпилепсия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, синдром вегетативной дистонии, состояние острого и хронического стресса, ишемический инсульт и многих других большую роль играет дефицит магния. Поэтому для их терапии необходимо использование препаратов магния с учетом фармакокинетических и фармакодинамических показателей его различных соединений [1, 2].
Наш 30-летний клинический опыт указывает на то, что среди органических солей магния наиболее подходящим для использования в неврологии является пироглутамат (пидолат) магния [3, 4]. Пироглутамат магния может компартментализоваться именно в нервной ткани и, зачастую, он более эффективен в неврологической практике для купирования судорог, тиков, подергиваний по сравнению с лактатом магния. Прием пироглутамата магния способствует снижению болевых ощущений [5]. Клинические исследования показали перспективность использования пидолата магния для купирования головной боли напряжения у детей [6]. Пидолат магния используется для улучшения функции сосудов (тонус, состояние эндотелия и др.) [7] и липидного профиля [8].
Важно отметить, что для раствора пироглутамата магния (магне В6 в растворе для питья) Tmax=15—30 мин, т. е. препарат может оказывать быстрое терапевтическое воздействие.
Во многом перечисленные эффекты пироглутамата магния обусловлены самим ионом магния, биодоступность которого значительно повышена за счет использования органического лиганда для связывания магния. В то же время вклад самого пироглутамат-аниона в молекулярно-фармакологические эффекты пироглутамата магния практически не исследован. Иначе говоря, пироглутамат-анион может обладать независимыми от магния нейротропными свойствами, а не только выступать в качестве «переносчика» магния в нервную ткань.
Цель работы — комплексное исследование фармакологических свойств пироглутамата магния с использованием современных методик хемоинформационного и биоинформационного анализа.
Общая методология комплексного биоинформационного анализа подробно изложена в монографии И.Ю. Торшина [9]. Она включает: биоинформационный анализ имеющихся научных публикаций по пидолату магния; хемоинформационный анализ — установление метаболических путей, на которые может воздействовать пидолат, и потенциальных белков-рецепторов молекулы пидолата. Результаты комплексного анализа были сопоставлены с имеющимися данными по физиологическим и фармакодинамическим эффектам пидолата магния.
Материал и методы
Биоинформационный анализ научных публикаций по пироглутамату магния осуществлялся на основе современных алгоритмов поиска научной информации. Поиск производился по указанным в табл. 1 ключевым словам с последующей компьютерной обработкой результатов для выделения наиболее релевантных публикаций. Компьютерная обработка результатов поиска осуществлялась на основе алгоритма, описанного в монографии И.Ю. Торшина и О.А. Громовой [10].
Таблица 1. Синонимы L-пироглутаминовой кислоты
Хемоинформатика — область исследований на стыке структурной химии и информатики, в которой решаются задачи установления связи «химическая структура — свойство» методами современной информатики. В настоящей работе для проведения хемоинформационного анализа был использован математический метод, основанный на комбинаторной теории разрешимости. Данный метод осуществлялся в рамках алгебраического подхода, разрабатываемого научной школой Ю.И. Журавлева и К.В. Рудакова. Комбинаторная теория разрешимости, представляющая собой развитие алгебраического подхода к задачам распознавания, является современным инструментом для исследования признаковых описаний объектов [11, 12].
В настоящей работе использованы основы формализма для применения методов комбинаторной теории разрешимости к приложениям теории графов в области вычислительной химии. Применено понятие χ-графа (хемогра́фа) — специальной разновидности размеченного графа для описания химической структуры молекул [13]. В рамках комбинаторной теории разрешимости χ-графы рассматриваются как объекты, а их инварианты (или кортежи инвариантов) — как признаковые описания объектов. Полученные критерии локальной полноты исследуемых инвариантов χ-графов относительно заданного множества прецедентов позволили провести количественную оценку полноты используемых инвариантов на заданном множестве неизоморфных хемографов. Последнее позволило провести поиск структурно схожих химических соединений и установить молекулы, наиболее близкие к молекуле пироглутамата по структуре и свойствам [14].
Результаты
Следует отметить, что термины «пидоловая кислота» и «пидолат» нетипичны для научной литературы. Гораздо более распространенными являются термины «пироглутаминовая кислота», «пироглутамат», «5-оксопролин» и др. (см. табл. 1). Поиск в базе данных научных публикаций Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) позволил найти всего 48 ссылок на ключевые слова «пидолат» и «пидоловая кислота», в то время как поиск с использованием всех синонимов позволил найти более 3450 ссылок.
Анализ имеющейся научной литературы по пироглутаминовой кислоте показал, что наиболее высокие уровни этого соединения были найдены в крови, цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и в коже. У лиц старше 18 лет уровни пироглутамата в плазме крови составляют 19±4 мкмоль/л [15], в ЦСЖ — 41—47±30 мкмоль/л [16, 17]. Отмечено преимущественное накопление пироглутамата в эритроцитах [18].
Пироглутамат является одной из органических кислот в ЦСЖ. Концентрация органических кислот в ЦСЖ зависит от скорости их синтеза в мозге, поэтому концентрация органических кислот в крови и ЦСЖ в значительной степени не зависит друг от друга [16]. Измерения значений концентраций различных метаболитов в образцах ЦСЖ 35 пациентов с менингитом показали, что пироглутамат присутствует в ЦСЖ в более высоких концентрациях, чем в крови [17]. Как видно (табл. 2), концентрация пироглутамата в ЦСЖ — одна из самых высоких среди карбоновых кислот и сравнима с уровнями пирувата и ацетата.
Таблица 2. Концентрации метаболитов в ЦСЖ [16] Примечание. Кислоты расположены в порядке убывания концентраций. Для сравнения приведено содержание в ЦСЖ глюкозы и фруктозы.
В головном мозге L-пироглутамат необходим для синтеза глутатиона — важнейшего антиоксиданта. Трансформация L-пироглутаминовой кислоты в глутамат управляется ферментом 5-оксопролиназой и является ключевым звеном в синтезе глутатиона, необходимого для защиты клеток от перекисного окисления липидов. Кроме того, L-пироглутамат действует как конкурентный ингибитор эксайтотоксических эффектов избытка глутамата (например, при инсульте, черепно-мозговой травме [19].
Дефицит L-пироглутаминовой кислоты в стриатуме наблюдается при болезни Гентингтона, причем дефицит пироглутамата в стриатуме наблюдается на фоне увеличения его концентрации в плазме крови вследствие нарушения обратного захвата глутамата [20].
Помимо головного мозга еще одной тканью преимущественного накопления пироглутамата является кожа. Последнее чрезвычайно важно для процессов ранозаживления. И магний, и пироглутамат существенно ускоряют заживление ран, при этом качество рубца повышается [21]. Пироглутамат является неотъемлемым компонентом так называемого натурального увлажняющего фактора кожи, включающего серин, глицин, аргинин, орнитин, цитруллин, аланин, гистидин, уроканиновую кислоту [22].
Физиологические эффекты пироглутамата могут проявляться через его вхождение в состав пироглутамат-содержащих пептидов и посредством мимикрирования пироглутаматом определенных низкомолекулярных веществ метаболома человека.
Пироглутаматсодержащие пептиды
Существует ряд пептидов, в состав которых входит остаток пироглутамата. Пироглутамат является нетипичной аминокислотой: аминогруппа этой аминокислоты образует лактамовое кольцо так, что она может быть задействована в образовании пептидной связи только с одной стороны и, следовательно, не может находиться в середине пептида. Поэтому пироглутамат всегда встречается в пептидах только как первая по счету аминокислота в пептидной последовательности, т. е. он является так называемым N-концевым аминокислотным остатком.
В целом магний и пироглутаматзависимые пептиды оказывают независимые эффекты на функционирование нейронов. Так, магний необходим для метаболизма катехоламинов (активация катехоламин-О-метилтрансферазы), передачи сигнала от рецепторов нейротрансмиттеров (активация аденилатциклаз), регуляции возбудимости нейронов (за счет регулирования каналов NMDA-рецепторов) и др. [1]. В то же время пироглутамат необходим для реализации структуры и функции пептидов.
Следует отметить, что функции некоторых из пироглутаматсодержащих пептидов, перечисленных в табл. 3, зависят от уровня ионов магния. Например, тироидная функция и синтез Т4 в ответ на стимуляцию тиролиберином снижаются на фоне дефицита магния [23]. В то же время активация рецепторов тиролиберина способствует восстановлению гомеостаза магния после экспериментальной черепно-мозговой травмы [24]. Секреция содержащего пироглутамат пептида гонадолиберина является магнийзависимым процессом, так как регулируется магнийзависимыми NMDA-рецепторами [25, 26].
Таблица 3. Пироглутамат в составе биологически активных нейропептидов
Орексин.Пироглутумат является первой аминокислотой в пептидах орексинов. Посредством орексинов осуществляется регуляция приема пищи, цикла сон—бодрствование [27], энергетического метаболизма, уровня жидкости в организме [28]. Анализ пространственной структуры орексина, А посредством интегрального метода анализа белков [9, 10] показал, что пироглутамат находится в составе его важнейшего функционального участка.
Рецепторы орексинов представлены в коре головного мозга и гиппокампе. Исследование влияния активации рецепторов орексина на уровни нейротрофических пептидов показало, что орексин-А увеличивает уровни экспрессии нейротрофина-3 в клеточной культуре корковых нейронов [29]. Нейротрофин-3 (ген NT3), как и фактор роста нервов, поддерживают выживание и дифференциацию нейронов, а также стимулируют образование новых нейронов и синапсов [30]. Таким образом, орексин-А проявляет нейротрофический эффект через стимуляцию экспрессии нейротрофина-3, а пироглутаматный остаток, поддерживающий особую конформацию пептида орексина, важен для этого процесса.
Тиролиберин.Аминокислотный остаток пироглутамата является составной частью последовательности пептида тиреолиберина — пиро-Glu-His-Pro. Тиролиберин вызывает усиление секреции передней долей гипофиза тиреотропного гормона, который, в свою очередь, воздействуя на специфические рецепторы в щитовидной железе, стимулирует выработку активного тироксина (Т4). Кроме того, тиролиберин проявляет ярко выраженные антидепрессивные свойства [31].
Активная форма тиролиберина инактивируется ферментом пироглутамилпептидазой-2, взаимодействующим с пироглутаматом, и ингибирование этого фермента приводит к усилению эффектов тиролиберина [32]. Таким образом, остаток пироглутамата принципиально необходим для структуры и функции тиролиберина, обеспечивая определенные стабильность и время существования активной формы данного пептида.
Нейротензин.Первой аминокислотой в пептиде нейротензина является пироглутамат. Нейромедин и нейротензин — нейропептиды, синтезирующиеся из одного пробелка, кодируемого геном NTS. Данные пептиды характеризуются нейролептическим и анальгетическим эффектами, регулируют дофаминовую и ГАМКергическую нейротрансмиссию в головном мозге [33]. В эксперименте дополнение хронического приема нейролептиков инъекциями нейротензина способствовало снижению негативных экстрапирамидальных эффектов [34].
Биологические эффекты нейротензина осуществляются одноименными NT-рецепторами, которые являются перспективными таргетными белками для синтеза новых антипсихотических лекарств (в частности, для терапии шизофрении и мании [35]). Нейротензин характеризуется спектром фармакологического воздействия, несколько напоминающим спектр действия антипсихотических препаратов [36].
Нейротензин был найден во всех отделах ЦНС. Его самые высокие уровни были выявлены в гипоталамусе, миндалине и прилежащем ядре. Этот пептид взаимодействует с дофаминергической системой и вызывает расширение кровеносных сосудов [37], участвует в терморегуляции, нейропротекции [38], вызывает аналгетический эффект [39], регулирует секрецию лютеинизирующего гормона. Можно предположить существование фармакодинамического синергизма между содержащим пироглутамат пептидом нейротензином и магнием в осуществлении вазодилатирующего, терморегуляторного, анальгетического и нейропротективного эффектов.
Это предположение подтверждается установленными сигнальными путями от NTS-рецепторов, связывающих нейротензин. Например, низкоаффинные рецепторы типа NTS2 играют важную роль в осуществлении антиноцицептивных и нейропротективных свойств нейротензина. В экспериментальном исследовании [40] было показано, что активация NTS2-рецепторов приводит к интернализации рецептора. Активация NTS2-рецепторов запускает внутриклеточный сигнальный каскад с участием внеклеточно-регулируемых киназ ½ (ERK ½), что повышает выживаемость нейронов, клеток эндотелия и др. Как известно, ERK½, участвующие в осуществлении эффектов нейротензина, являются магнийзависимыми белками.
Пироглутамил-аланин характеризуется комплексом специфических воздействий на ЦНС, включая ноотропный и нейропротективный эффекты. Российские исследователи внесли значительный вклад в изучение молекулярно-физиологических эффектов этого нейротропного дипептида. Пироглутамил-аланин в дозе 0,5 мг/кг (внутрибрюшинно) показал достоверное улучшение долговременной памяти в экспериментах по изучению контекстной памяти и условных рефлексов [41]. Пироглутамил-аланин значительно увеличивал выживаемость животных после двусторонней окклюзии общих сонных артерий [42], снижал гиперактивность в тесте «открытое поле», устранял нарушение способности к обучению и улучшал память [43], восстанавливал долгосрочное потенцирование гиппокампа после повреждения алкоголем [44]. В экспериментах с тестом пассивного избегания пироглутамил-аланин показал положительный эффект на всех этапах формирования памяти [45]. Магний, как и дипептид пироглутамил-аланин, также характеризуется ноотропными, противосудорожными, антигиперактивными и нейропротективными эффектами.
Молекулярные механизмы воздействия пироглутамат-аниона на функцию пироглутамат-содержащих пептидов
Для понимания того, каким образом пироглутамат-анион может оказывать непосредственное воздействие на функцию обсуждавшихся выше пептидов, следует рассмотреть молекулярно-клеточные механизмы включения пироглутамата в их состав. В клетке данные процессы осуществляются глутаминилциклазой и пироглутамилпептидазами.
Формирование N-концевых остатков пироглутамата в рассмотренных выше пептидах (тиролиберин, нейротензин и др.) осуществляется ферментом глутаминилциклазой [46]. Данный фермент трансформирует в пироглутамат только те N-концевые остатки глутамина в пептиде, рядом с которыми не находится отрицательно заряженных аминокислот (аспартат, глутамат) и триптофана. Иначе говоря, пироглутамат образуется из глутамина, уже находящегося в составе пептида, а не поступает из раствора при синтезе пептида из стандартных аминокислот.
Цинк является эссенциальным кофактором, без которого активность глутаминилциклазы существенно падает [47], так как цинк непосредственно взаимодействует с трансформируемыми пептидами. Активность этого фермента снижена у пациентов с генетическими дефектами, что приводит к остеопоротическим изменениям (снижение костной массы, ухудшение микроархитектуры костной ткани и др.) [48].
Фермент пироглутамилпептидаза, наоборот, удаляет пироглутаматные остатки из пептидов, что приводит к снижению или полной потере пептидами их биологических свойств. Существует две разновидности данного фермента. Пироглутамилпептидаза-I удаляет пироглутаматный остаток практически из любого пептида, за исключением тех, в аминокислотной последовательности которых рядом с пироглутаматом присутствует L-пролин [49]. Активность пироглутамилпептидазы-II направлена исключительно на гидролиз N-концевых пироглутаматных остатков в пептидах, в аминокислотной последовательности которых рядом с пироглутаматом присутствует гистидин (т.е. пептидов тиролиберина, гонадолиберина, анорексогенина).
Как фермент формирования пироглутамата в пептидах (глутаминилциклаза), так и фермент для удаления пироглутамата из пептидов (пироглутамилпептидаза) взаимодействуют именно с пироглутаматом в составе соответствующих пептидов. Поэтому пироглутамат из раствора пидолата магния также может взаимодействовать с обоими ферментами, т. е. связываться с карманами активных центров этих ферментов. Оценка сродства взаимодействий между ферментами и пироглутаматом представляет собой отдельный вопрос, заслуживающий дальнейшего исследования.
Особенно важно взаимодействие пироглутамата из раствора пидолата магния с пироглутамилпептидазой. При этом происходит замедление скорости распада биологически активных форм всех рассмотренных выше пироглутаматзависимых пептидов и, следовательно, сохраняется их биологическая активность. Таким образом, пироглутамат в составе пидолата магния может способствовать осуществлению нейропротективного, вазодилатирующего, седативного и прочих эффектов пироглутамат-содержащих пептидов (см. табл. 3).
Анализ сходства низкомолекулярных веществ метаболома человека с пироглутаматом
С использованием анализа хемографов в настоящем проекте был проведен анализ схожести химической структуры молекулы пидолата с другими молекулами метаболо́ма человека. Метаболо́мом называется совокупность всех низкомолекулярных веществ (т.е. веществ с низкими молекулярными массами — не более 1000 Да), найденных в клетках и тканях организма. Установление схожести молекулярной структуры действующего начала препарата с элементами метаболома принципиально важно для установления всех эффектов воздействия препарата на организм [50].
В качестве модели метаболома человека использовались более 40 000 соединений, приведенных в базе данных HMDB (Human Metabolome Database, база данных метаболома человека) [51]. Отметим, что данные соединения включают большинство веществ, присутствующих в плазме крови человека. Поэтому среди этих соединений присутствуют не только те, которые образуются в организме человека эндогенно, но и экзогенные вещества (в частности, лекарственные препараты).
Комбинаторным анализом регулярности множеств хемогра́фов были рассчитаны расстояния dχ0 от структуры молекулы пироглутамата до структур всех молекул в модели метаболома. В результате был получен список более чем из 200 молекул (подавляющее большинство которых — дипептиды с малоисследованными физиологическими ролями). Наиболее интересные результаты проведенного анализа (табл. 4) рассматриваются далее более подробно. Более низкие значения расстояния между хемографами (т.е. более низкие значения dχ0) соответствуют бо́льшей структурной схожести между молекулой пироглутамата и обсуждаемой молекулой, что указывает на возможное сходство в биологических ролях сравниваемых молекул.
Таблица 4. Низкомолекулярные вещества, химическая структура которых схожа с пироглутаматом Примечание. Показано χ0-расстояние между пироглутаматом и соответствующей молекулой. Более низкие значения dχ0 соответствуют бо́льшей структурной близости молекулы вещества к пироглутамату.
N-ацетилглутамини сходное с ним соединение N-ацетилглутамат синтезируются из глутаминовой кислоты и ацетил-КоА посредством фермента N-ацетилглутаматсинтетазы. Оба соединения активируют карбамоилфосфат синтетазу — фермент цикла мочевины, который необходим для удаления аммиака из организма путем его преобразования в относительно нетоксичные мочевину или мочевую кислоту.
Активируемая N-ацетилглутамином карбамоилфосфат синтетаза катализирует АТФ-зависимую карбамоилфосфат синтазу, то есть передает аммиак из глутамина на молекулу бикарбоната, который предварительно фосфорилируется молекулой АТФ. Образующаяся молекула карбамоилфосфата оставляет фермент и, последовательно преобразуясь в L-цитруллин, аргининосукцинат и т. д., трансформируется в мочевину. При восполнении дефицита магния пидолатом магния пироглутамат-анион может встраиваться в карман фермента карбамоилфосфат синтазы и, подобно N-ацетилглутамину, активировать этот фермент.
L-теанин— аминокислота, аналог глутамина и глутамата, первоначально найденная в экстрактах зеленого чая. Теанин может пересекать гематоэнцефалический барьер и характеризуется психоактивными свойствами [52], способствуя снижению умственного и физического стресса [53], депрессивной симптоматики и улучшая когнитивные способности [54]. Теанин характеризуется слабым сродством к рецепторам глутамата [55] и может частично блокировать избыточную активацию глутаматных рецепторов.
Такие производные пирролидинона, как пирацетам, оксирацетам, анирацетам, пироглутамат и прамирацетам, активируют холинергические механизмы. Все эти препараты предотвращают и восстанавливают вызываемые скополамином нарушения процессов обучения и памяти. Производные пирролидинона также предотвращают амнезию, связанную с угнетением синтеза ацетилхолина [59].
Экспериментальные исследования показали, что выраженному сходству между структурами 2-пирролидинона и пироглутамата соответствует и сходство в молекулярно-физиологических свойствах. Так, пироглутаминовая кислота действительно оказывает воздействие на холинергические системы. Оба стереоизомера, L-пироглутаминовая (пидоловая) кислота и D-пироглутаминовая кислота, предотвращали нарушения памяти, вызванные электрическим шоком или скополамином, и также предотвращали снижение уровня ацетилхолина в мозге посредством активации корковых и гиппокамповых холинергических рецепторов [60].
Пирацетам— основной представитель ноотропных препаратов, который широко применяется в клинической практике для лечения неврологических, психиатрических заболеваний. В результате действия препарата повышается концентрация АТФ в мозговой ткани, усиливаются процессы биосинтеза, стимулируются гликолитические процессы [61, 62].
Пирацетам улучшает функцию нейромедиатора ацетилхолина через мускариновые холинергические (ацетилколиповые) рецепторы, которые участвуют в процессах памяти. Кроме того, пирацетам оказывает влияние и на NMDA-глутаматные рецепторы, которые участвуют в процессах обучения и памяти [63, 64].
Несмотря на сравнительно высокое расстояние между пироглутаматом и пирацетамом (dχ0=0,45), такая степень сходства в структуре уже достаточна для значительного сходства и в свойствах молекулы. Так, изучение связывания двух стереоизомеров пироглутамата с 27 нейротрансмиттерными рецепторами показало избирательное связывание пироглутамата с NMDA- и AMPA-рецепторами [65]. Кроме того, подобно пирацетаму, пироглутамат воздействует на холинергические системы мозга. В эксперименте пироглутамат увеличивал высвобождение ГАМК и секрецию ацетилхолина. Последнее может происходить не только за счет взаимодействия с ацетилхолиновыми рецепторами, но и вследствие действия пироглутамата как антагониста глутаматных рецепторов [66].
Пироглутаминовая кислота способствует секреции ГАМК в коре головного мозга, проявляет седативный эффект и значительно сокращает период полувыведения этанола при острой интоксикации [17, 67].
Котинин— алкалоид табака и метаболит никотина [68, 69]. Слово «котинин» является анаграммой слова «никотин». Котинин, подобно никотину, связывает никотиновые рецепторы к ацетилхолину, активация которых приводит к ноотропному и антипсихотическому эффектам [70—72]. Настоящий анализ позволяет предположить, что использование пидолата магния уместно в комплексной терапии никотиновой зависимости и патогенетически обосновано. При отлучении от никотина магний оказывает антистрессорный, седативный эффект посредством ингибирования NMDA-рецепторов, а пидолат-анион, мимикрируя эффекты никотина/котинина на никотиновые рецепторы ацетилхолина, позволяет облегчить течение абстиненции.
Обсуждение
Изучение молекулярных механизмов воздействия пидолата (пироглутамат) магния на нервную систему и другие системы организма весьма интересно, принимая во внимание имеющиеся экспериментальные и клинические данные. Долгое время клинические эффекты, наблюдаемые при использовании органических солей магния, приписывались исключительно магнию, а роль органических анионов ограничивалась только повышением биодоступности магния при пероральном приеме препаратов. Независимые позитивные эффекты анионов, как правило, не рассматривались, и пидолат (пироглутамат) — анион оставался одним из наименее исследованных анионов-переносчиков магния.
Проведенный в рамках настоящей работы биоинформационный и хемоинформационный анализ позволил предположить молекулярные механизмы, специфические для терапевтического воздействия пидолата магния. Проведенный анализ пироглутамат-содержащих пептидов (орексин, тиролиберин, нейротензин, пироглутамил аланин и др.) показал, что пироглутамат может способствовать замедлению распада активных форм этих нейропротективных пептидов.
Результаты анализа позволяют предположить участие пироглутамата в таких процессах, как обезвреживание токсичных азотистых оснований (схожесть с N-ацетилглутамином, N-ацетилглутаматом, глутамином), блокирование NMDA-рецепторов (сходства с 5-глутамилглицином, L-теанином, 2-пирролидиноном), вазодилатация и нормализация тонуса сосудов (сходство с ингибитором АПФ каптоприлом). Пироглутамат может активировать холинергические механизмы нейропротекции (сходство с пирролидиноном, пирацетамом), в частности посредством никотиновых рецепторов (сходство с котинином), способствовать увеличению уровня ГАМК (сходство с 2-пирролидиноном) и, в целом, проявлять ноотропные и антидепрессивные свойства (сходство с L-теанином, пирацетамом). Особые фармакокинетические и фармакодинамические свойства пироглутамата (пидолата) магния обусловлены специфическими взаимодействиями пироглутамата с белками клетки, на которые и указал проведенный хемоинформационный анализ.
Магне В6 в растворе для питья — единственная форма органического магния, не содержащая сахара, используемая у детей с 1 года, а также у взрослых с нарушениями глотания и пациентов с диабетом и ожирением. Эта незаменимая форма для детей младшего возраста (с 1 года до 4 лет), так как в этом возрасте по международным правилам ВОЗ ограничены таблетированные и любые другие твердые лекарственные формы для приема внутрь. Раствор магне В6 для питья имеет высокую биодоступность и практически лишен нежелательных побочных эффектов [1, 2].