что в облике тебе моем
Что в облике тебе моем?
Любопытная подборка фотографий жителей Пакистана, Афганистана, Ирана, Индии.
Оригинал взят у 
bulochnikov в Генетические наследники арьев.
Вот вам ещё портреты пуштунов.
Вы так их себе представляли, или на самом деле они такие как в боевиках?
Вот в кого сейчас стреляют солдаты НАТО.
А как вам лица этих Пакистанцев:
А это ещё одни жители Афганских гор:
Теперь посмотрим на коренных жителей Нуристана:
Такие ребятишки живут в Джелалабаде:
И ещё раз предлагаю посмотреть
в глаза жителей севера Пакистана из племени калашей.
Или это для кого-то впервые?
Если кто-то до сих пор считает иранцев арабами,
то самое время избавиться от иллюзий.
Вглядитесь в лица представителей коренных иранских племён:
О туранском происхождении этрусков
фрагмент бронзовой этрусской лампы, 4 век до н.э. Коллекция: Музей Accameia Etrusca, Кортона, Италия. Фото: Courtesy Frances Van Keuren…
Как Тартария стала Тураном
иллюстрация к рукописи Фрейтага Хедвига, 1451г. «Монголы в Легнице. Они показывают голову Генриха II Силезии» Видео Сергея…
На каком языке говорили в Римской империи
фрагмент карты «Das Romische Weltreich, nebst Versinnlichung seines allmaligen Anwachsens», (Римская империя, с демонстрацией ее…
Интегрированный урок развития речи на тему «Что в облике тебе моем. » (6 класс)
Выбранный для просмотра документ chelovecheskie_rasy (2).ppt
Описание презентации по отдельным слайдам:
* Я уже знаю, что… Я сегодня узнал (а), что… Я открыл (а) для себя, что… Я знаю Я узнал(а)
Человек на Земле Население Земли Разнообразно. Все люди на Земле различаются по своим внешним признакам. Эти признаки называют расовыми * По этим признакам выделяют основные типы людей или расы
Древние люди жили в согласии с природой, но зависели от неё сильнее, чем сейчас. В каждой части света сформировалась своя раса людей. Их различия связаны с различиями природных условий, в которых эти расы возникли. Теперь все расы перемешались и распространились по всему свету. Но сохранившиеся различия напоминают нам, как сильно человек зависел от природы прежде. * РАСЫ ЕВРОПЕОИДНАЯ (белая) НЕГРОИДНАЯ (черная) МОНГОЛОИДНАЯ (желтая)
Человеческие расы – это исторически сложившиеся группировки (группы популяций) людей внутри вида Homo sapiens sapiens. * ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ РАСЫ ЕВРОПЕОИДНАЯ МОНГОЛОИДНАЯ НЕГРОИДНАЯ (экваториальная)
42 % населения Земли *
Представители европеоидной расы * АНГЛИЧАНЕ ФРАНЦУЗЫ ЛАТЫШИ
Народы европеоидной расы *
20% населения Земли *
Народы монголоидной расы *
Народы экваториальной расы *
Европеоиды Лицо узкое Нос узкий,выступающий Губы тонкие Глаза горизонтально расположены, от светло-голубого до черного Отсутствует складка верхнего века Кожа светлая Волосы мягкие, прямые, от светлых до темных Обильно растущие волосы на лице у мужчин * Светлая кожа европеоидов пропускает ультрафиолетовые лучи и этим способствует синтезу витамина D, предохраняя человека от рахита. Узкий выступающий нос обеспечивает согревание вдыхаемого воздуха. Густые брови и ресницы защищают от дождя глаза людей европеоидной расы
Монголоиды Лицо широкое, уплощенное, скулы сильно выступают Плоский нос Губы средние Раскосые узкие глаза Кожная складка на верхнем веке Волосы прямые, темные, жесткие Кожа желтоватая Борода и усы растут слабо Короткие ноги Веки людей монголоидной расы предохраняли глаза от попадания пыли в азиатских горах и пустынях. *
Негроиды Стройные Лицо узкое с выступающей челюстной частью Нос широкий, плоский Губы толстые Глаза широко открытые, черные Кожа черная и коричневая Курчавые черные волосы Темная кожа негроидов предохраняет организм от ярких солнечных лучей; в курчавых волосах создаются воздушные прослойки, защищающие от жары. Широкий нос и толстые вздутые губы с большой поверхностью слизистых оболочек способствуют быстрому испарению влаги с высокой теплоотдачей. *
ЛЮДИ ЖИВУТ В САМЫХ РАЗНЫХ УСЛОВИЯХ, ПРИСПОСАБЛИВАЯСЬ И СОЗДАВАЯ СЕБЕ УЮТ *
ЛЮДИ ПРИСПОСОБИЛИСЬ К ЖИЗНИ И В ГОРАХ… *
Выбранный для просмотра документ Сведения об учителе.docx
Сведения для рецензии на урок
Сведения об авторе:
Петрушенкова Наталья Петровна,
учитель русского языка и литературы, высшая категория,
МБОУ – СОШ №38, г. Орел
Методическая разработка интегрированного урока русского языка и географии
урок развития речи
Тема урока «Что в облике тебе моем…»
оборудование и средства обучения:
карточки с текстами, шаблоны – планы описания внешности человека, экран, проектор, компьютер, слайдовая презентация
Выбранный для просмотра документ что в облике тебе моем.docx
Сведения для рецензии на урок
Сведения об авторе:
Петрушенкова Наталья Петровна,
учитель русского языка и литературы, высшая категория,
МБОУ – СОШ №38, г. Орел
Методическая разработка интегрированного урока русского языка и географии
урок развития речи
Тема урока «Что в облике тебе моем…»
оборудование и средства обучения:
карточки с текстами, шаблоны – планы описания внешности человека, экран, проектор, компьютер, слайдовая презентация
МБОУ – средняя общеобразовательная школа № 38
с углубленным изучением предметов эстетического профиля г. Орла
русского языка и географии в 6 классе
«Что в облике тебе моем…»
учителя русского языка
«Что в облике тебе моем…»
продолжить работу по развитию речи учащихся;
познакомить учащихся с различными способами описания внешности человека;
учить составлять портретное описание внешности человека;
формирование умения отбирать материал для сочинения – описания внешности;
научить ребят через внешность постигать внутренний мир человека, его характер и настроение, находить главное в облике конкретной личности и описывать свои наблюдения;
подготовить учащихся к самостоятельному сочинению-описанию внешности человека.
Развивать навыки устной и письменной речи;
расширить кругозор учащихся;
развивать творческие способности учащихся;
сформировать умение конструировать тексты определенного типа речи (описание внешности человека).
Формирование культуры умственного труда на основе таких мыслительных операций, как анализ, синтез, группировка;
формирование эстетического вкуса детей;
воспитывать уважительное отношение к окружающим людям, национальной культуре других народов; толерантное отношение к людям других национальностей и народов;
формировать у учащихся навыки взаимодействия и сотрудничества.
карточки с текстами, шаблоны – планы описания внешности человека, экран, проектор, компьютер, слайдовая презентация
Учитель географии: Сегодня у нас необычный урок, урок интегрированный русского языка и географии. Тема урока, которую мы сегодня будем изучать, очень актуальна, так как мы будем говорить о толерантности, взаимопонимании, уважении. Мы будем говорить о жизни Человечества на планете Земля, о населении нашей планеты.
Учитель русского языка : Должны будем научиться составлять портрет своего воображаемого друга. Этот друг условно для нас будет являться одним из представителей основный этнических рас. Мы будем описывать его внешность и учиться выражать свое отношение к нему через словесный портрет. А тема урока звучит так : « Что в облике тебе моем…» (Численность населения Земли. Расовый состав.)
Работу на уроке будем вести, опираясь на слова – термины. Запишем их:
портрет= внешность человека
деловой, этнический, литературный
Обратите внимание на их правописание. Со значением этих слов мы будем знакомиться на сегодняшнем уроке.
Учитель географии: Начнем урок с разговора о происхождении человека.
Задание: Прочитать страницы учебника и составить таблицу, заполнить её. Разделы таковы:
Учитель русского языка: Обращаю ваше внимание на то, как должна будет построена фраза, когда вы будете отвечать по результатам вашей заполненной таблички. «Я уже знаю, что…», «Я сегодня узнал, что…», «Я открыл для себя, что…».
Согласны ли вы с этим высказыванием?
Но если эта фраза верна, мы можем предположить, что все, кто находится в этом классе – родственники?
А с эти высказыванием вы тоже согласны?
А я утверждаю, что все, находящиеся здесь, действительно являются братьями и сестрами, и предлагаю вам математическое доказательство. Итак. небольшое отступление в математику. Давайте посчитаем: у вас есть родители. И у ваших родителей тоже есть родители. В каждом предыдущем поколении количество ваших родителей – предков увеличивается в 2 раза. С этим вы согласны?
Считаем дальше. Примерно 80 поколений назад число ваших предков превышало 6 миллионов человек, а это сегодняшняя численность нашей планеты. Ну и что же получается? Родственники мы или нет?
(- Если и да, то не очень близкие.)
Учитель географии: Итак, являясь родственниками, даже очень дальними, почему же мы тогда так внешне не похожи друг на друга?
Учитель русского языка: Попробуем отыскать ответ на этот вопрос. В литературе есть необычная сказка – притча Д. Родари «Один и семеро». В притче, как вы знаете, всегда есть доля правды. Она всегда чему –нибудь учит. Посмотрим и послушаем внимательно сказку, может, в ней мы найдем нужный нам ответ.
(Инсценировка сказки с участием детей).
Ну, какова мысль этой сказки? Чему она нас учит? Подумайте, разве вы будете воевать сами с собой? Как же нужно относиться друг к другу?
Учитель географии: Ученые насчитывают на Земле около 3000 народов, каждый из которых отличается от других своей историей, особой культурой, языком, на котором говорит и думает. Современное человечество говорит на сотнях языков, но многие их них родственны друг другу.
Учитель русского языка : Посмотрите друг на друга. Вы похожи друг на друга? А лица на слайде? Так почему же и мы, и они совсем не похожи?
Учитель географии: Существует еще одна притча. Послушайте ее. (Бог от скуки создал людей из глины…)
Учитель русского языка : А что же говорит нам по этому поводу наука?
Учитель географии: А наука говорит о том, что люди имеют различный цвет кожи потому, что живут в разных частях планеты, в различных климатических условиях. А климат в большей степени, конечно же, влияет на внешний вид человека. И вот по внешнему виду человека и определяютего расовую принадлежность.
Учитель русского языка : Обратимся к нашему помощнику – толковому словарю Ожегова. Какое определение и толкование слова «расы» дает нам словарь.
(Учение работает со словарем Ожегова, дает толкование слова).
Записываем в тетрадь определение слова «расы».
Дети, на доске записаны ещё 2 слова: «народы» и «этнос». Что о них говорит словарь?
(Дети дают определение слов «народы» и «этнос».)
А как вы думаете, почему между этими словами стоит знак равенства?
(- У слов схожее значение. Это слова – синонимы.)
Учитель географии: Люди различаются по внешнему виду: цвету кожи, волос, глаз, по форме черепа, лица. На основе таких различий выделяют 3 основных расы.
У вас на столах есть таблица. Рассмотрим её.
Учитель русского языка: Как можно озаглавить таблицу?
Учитель географии: назовите расовые признаки. По которым мы определяем расовую принадлежность?
Учитель русского языка: Как называют такие признаки в литературе? Что они характеризуют?
Учитель географии: Поработаем в группах. С таблицей. Задание: найдите в таблице и выделите (подчеркните) расовые признаки
1 группа : европеоидная раса
2 группа: монголоидная раса
3 группа: негроидная.
Прочтем, что же получилось?
Учитель русского языка: А как ещё называются в литературе такие признаки?
(-Внешность человека, портрет человека, детали портрета).
Обратите внимание на тему сегодняшнего урока «Что в облике тебе моем…» Эти слова, немного перефразированные, принадлежат А.П.Чехову. Как вы понимаете эту фразу?
(-Т.е. что показалось тебе, мне интересным, необычным в облике человека – портрете человека, то есть – детали портрета.)
Что называют портретом в языке, литературе?
(- Портрет – это изображение внешность человека, подразумевает: изображение – описание черт лица, фигуры, мимики, жестов, манер движений… Литературный портрет – это тоже изображение внешности человека, но его особенность состоит в том. Что через портрет (описание героя) автор показывает его внутреннее состояние, душевное, выражает свое отношение к нему.)
Важно, когда мы говорим о внешности человека, подмечать не только его внешние данные, но и уметь понимать состояние человека, чувствовать, что происходит у человека в душе. Одним словом, учиться постигать внутренний мир человека через внешний облик. Ведь из жизненного опыта мы знаем, что не всегда внешность соответствует внутреннем4у содержанию человека.
Вспомним, что говорит нам народная мудрость о внешности человека?
(- Улыбка на лице, что солнце в окне.
Красота лица не в красоте характера.
Не то хорош, кто лицом пригож, а тот хорош, кто для дела гож.
Коль очи светятся, душа чиста.
Не родись красивой, а родись счастливой.
Красота пригладится, а км пригодится.
Строгие глаза – не гроза.
По одежке встречают. А провожают по уму.
Вырос с каланчу, а проку ничуть.
Глаза – зеркала души.)
О чем же многие пословицы говорят? (- О красоте, но не внешней, а о духовной, об уме, о глазах, в глазах все, что в душе.)
Запишите понравившуюся вам пословицу.
Подумайте, а какая самая говорящая деталь на лице человека:?
(-Глаза – зеркало души. Самая выразительная деталь на лице.)
Почему? (-Если тебе хорошо – глаза блестят, плох – грустные…)
Посмотрите на доску. Мы сегодня говорим о расовых признаках человека, т.е. о внешности человека. Слова- описания внешности человека могут быть разными:
Деловым, научным (этническим), литературным (в зависимости от того, какую цель преследуем, где этот «портрет внешности» мы будем использовать).
Было дано заранее задание: подготовить типы портретного описания:
Как вы думаете, где такое описание возможно использовать? (- для криминалистики, науки, изучающей секреты раскрытия ассоциативных явлений.) такое описание иногда может быть даже полезнее фотографии. Кроме цвета волос, кожи, указываются особые приметы.
А как вы думаете, какое нам с вами описание внешности сегодня подойдет?
(- Научное, но оно слишком сухое, и деловое нужно, и свое отношение к человеку надо выразить через описание внешности. Т.е. из всех типов описания нужно что – то взять.)
Какие слова – части речи будем использовать?
(-Слова – существительные и прилагательные, связанные с описанием внешности человека. У вас есть подсказка – шаблон:
цвет кожи: смуглая, светлая, темнокожая, желтая…
волосы: каштановые, русые, серые, густые, пышные, короткие, прямые, волнистые…
нос: прямой, с горбинкой, вздернутый, узкие, курносый…
лицо: продолговатое, выразительное, мягкие черты, резкие черты, овальное, круглое, вытянутое…
глаза: серые, карие, голубые, зеленые, светлые, темные, миндалевидные, маленькие, большие, задумчивые…
Задание: Сейчас попробуем описать внешность человека по расовым признакам, используя тематическую группу лексики и материал таблицы, где вы уже определили эти признаки. Учтите, что у вас должен получиться связный текст. Всмотримся в лица, во внешний облик представителей различных рас- ваших воображаемых друзей. (Дети работают по предложенному шаблону – портретному описанию. Каждой группе на выбор дается портер друга.).
Итак, для каждой расы – свой портрет.
Проверим, что у нас получилось. Помните, что при описании внешности своего воображаемого друга вы должны выразить и свое отношение к нему.
Задание :отгадайте по портретному описанию, к какой расе принадлежит воображаемый друг. Удалось ли передать свое отношение к другу через описание внешности?
(1 группа: Я хочу рассказать вам о своем друге. Мы познакомились с ним, когда я была в санатории. Мое внимание привлекла симпатичная, на мой взгляд, девочка с родинкой на лице. Мне даже показалось, что она, эта родинка, похожа на необычное украшение, точно маленькая мушка на широком, чуть даже приплюснутом смуглом лице, точнее, над верхней губой. Эта мушка словно притягивала мое внимание, и я невольно улыбнулась еще незнакомой подружке. Она тоже ответила мне улыбкой, широкой, открытой, доброй, очень естественной. Девочка так хитро улыбалась, что не познакомиться с ней было невозможно. Её лицо обрамляли жесткие прямые волосы, очень темные, аккуратно причесанные и украшенные необычной заколкой, что говорило о том, что моя подружка аккуратная, следит за своим внешним видом. А глаза, совсем не похожие на мои. На широком смуглом лице узкие, слегка даже раскосые, карие глаза, обрамленные темными густыми ресницам и бровями. Мне даже показалось. Что она все время прищуривалась. Но это оказалось не так. Просто это специфическая чета лица моей подружки – складка верхнего века достигает ресний и закрывает уголки спрятанных хитрых глаз. Носик средней ширины. Немного приплюснутый, широкая переносица – все эти черты лица, не обратить внимание на которые просто невозможно.
Учитель географии: Похожи ли они, ваши воображаемые друзья или отличаются?
(-Отличаются и еще как. )
Отличаются своим языком, культурой.
Учитель русского языка: А как вы думаете, имеет ли любой народ на сохранение и развитие своей культуры?
(- Да, любая культура и культуры все вместе – это культура народов всей Земли. И это достояние общее. А мы – все жители одной планеты, граждане единого Человечества. А Земля – наш общий дом.
Учитель географии: Дети составляют коллаж: Дом- Земля – Люди. Даны карточки со словами: человечный, понимающий, амбициозный, грустный, скрупулёзный, доброжелательный, отзывчивый, безответный, уважающий, лицемерный… Задание: выбери слова, обозначающие те качества человека, которые должные иметь твои друзья.
Учитель русского языка: Норвежский путешественник Тур Хейердал побывал во многих уголках мира. Вот что записал он в своем дневнике : «Одним из самых полезных уроков, которые мне преподала жизнь, заключается в том, что человек всегда остается человеком. Будь он норвежец, американец, итальянец или русский, монголоид, европеоид или экваторианец, где бы и когда он ни жил – в каменном или атомном веке. Под пальмами или у кромки льда, ДОБРО и ЗЛО, ОТВАГА и СТРАХ, УМ и ГЛУПОСТЬ не признают географических границ, они есть в каждом человеке.
Как вы понимаете эти слова?
(-Все народа равны между собой. Мы должны относиться друг к другу уважительно, толерантно. Для всех людей Земли самое главное – мир на нашей планете.
Что мы нового сегодня узнали?
Понравился урок или нет и чем?
Коль суждено дышать
Нам воздухом одним,
Наши души сохраним,
Учитель русского языка:
Написать (оформить сочинение – описание внешности своего воображаемого друга).
Молекулярная поверхность: что в облике тебе моём?
Уникальный проект компании Visual Science превосходно показывает «портрет» аденовируса. То же самое и с поверхностью отдельных молекул, в общем-то.
Автор
Редакторы
Компьютерное моделирование биологических молекул зачастую основано не на квантовой механике, описывающей строение вещества максимально корректно, а на наборе приближений, уводящих нас от физических «истоков», но позволяющих решать практически важные задачи с использованием ЭВМ. Одним из таких упрощений является концепция молекулярных поверхностей, представляющая молекулу в виде твердого тела, на поверхности которого распределены какие-либо физические свойства. Несмотря на кажущийся примитивизм, этот подход является довольно плодотворным, внося свою лепту в решение актуальных проблем молекулярной биологии, — например, дизайна новых антибиотиков и изучения молекулярных механизмов заболеваний.
Для нас — существ, обитающих в мире с тремя пространственными координатами, — поверхности имеют особое значение. Переход из пространства на поверхность дает нам возможность, например, положить яблоко на стол или проложить маршрут путешествия из пункта А в пункт Б. Располагая координатами этих замечательных мест, несложно отметить их на карте (являющейся двумерным отображением трехмерного тела — нашей планеты) и решить, какими средствами осуществить поездку. Однако если с поверхностью Земли или другого макроскопического объекта все более-менее понятно, то, что такое поверхность молекулы, — на первый взгляд совершенно неясно. Конечно, с одной стороны такая поверхность является абстракцией, — потому что обычные физические поверхности (например, поверхность воды) перестают существовать при переходе к атомному масштабу. Однако, с другой стороны, молекулярная поверхность, представленная в виде совокупности сфер, изображающих атомы (или каким-то схожим образом), является очень удобным инструментом для описания межмолекулярных взаимодействий, лежащих в основе всего макроскопического мира.
Распознавание по принципу «свой—чужой»
Вся молекулярная биология, а, значит, и земная жизнь, держатся на поразительно четкой системе межмолекулярного распознавания, которая позволяет генетической программе реализоваться в форме сложнейших многоклеточных организмов, а, по правде говоря, определяет и саму возможность существования этой генетической программы. Мы не будем здесь углубляться в молекулярную эмбриологию, а отметим лишь, что удивительная сложность живых организмов не записана в ДНК буквально (в самом деле, туда же не внесены координаты всех атомов в организме), а получается как бы сама собой, на основе процессов самоорганизации и распознавания одними молекулами других, вследствие чего из отдельных «кирпичиков» и строятся клетки, а затем и организм.
Автор просит принять во внимание то, что он не собирался изложить всю молекулярную биологию в одном абзаце, а лишь хотел напомнить читателям, что каждый без исключения процесс в живой клетке основан на высокоточном, ну или, по крайней мере, очень избирательном распознавании одних молекул другими.Поэтому описание всех процессов вышло беглым и вынужденно упрощенным.
Так при чем же тут молекулярные поверхности? Дело в том, что именно они — реальные или воображаемые — являются зоной межмолекулярной коммуникации и распознавания, определяя, «подойдут» ли молекулы друг другу, и «узнает» ли одна другую из тысячи. В науке такое распознавание измеряется свободной энергией взаимодействия двух молекул, а причиной передачи сигнала, вызываемой взаимодействием, являются электронно-конформационные переходы, приводящие к изменению конформации и/или свойств молекул после образования комплекса, что делает возможным продолжение эстафеты узнавание → передача.
Попробуем ответить на вопрос — а что же такое молекулярные поверхности? — более подробно.
Твердь атомных сфер
В древние времена люди были уверены, что купол неба является твердым телом, на котором выложены созвездия и по которому проносится солнечная колесница. В действительности всё оказалось не так. Аналогично, и образующие молекулы атомы вообще-то нельзя представлять в виде шариков: если выяснить в справочнике характерные размеры протона, нейтрона, электрона и образованных из них атомов, то окажется, что атом на >99% состоит из «пустоты». Впрочем, учитывая волновые свойства электрона и его способность образовывать электронные оболочки, для практических целей представлять себе атомы в виде твердых сфер все-таки можно. Впервые это сделал голландский ученый Ян Дидерик Ван дер Ваальс, получивший в 1910 году Нобелевскую премию по физике [6]. С тех пор его именем и называется средний эффективный радиус атома, изменяющийся в пределах 1–2 Å для разных химических элементов. На практике его можно считать равным половине минимального расстояния, на которое удается сблизить два одинаковых атома данного типа, принадлежащих к разным молекулам. (Если два атома объединены химической связью, то расстояние между ними будет меньше суммы ван-дер-ваальсовых радиусов этих атомов.) Молекулярные модели, основанные на представлении об атомах как твердых сферах, легли в основу распространенного CPK-конструктора (рис. 1а) [7].
Рисунок 1. Эволюция концепции молекулярной поверхности. а — Наиболее часто встречающаяся в физическом мире, поверхность ван дер Ваальса знакома нам по масштабным макетам молекул. На фотографии: прославленный химик Лайнус Полинг читает лекцию. б — Иллюстрация алгоритма «катящейся сферы», позволяющего получить поверхность, доступную растворителю, и поверхность Коннолли (молекулярную поверхность). в — Иллюстрация из оригинальной статьи Майкла Коннолли [10], в которой молекулярная поверхность гема цветами делится на разные области: выпуклую, вогнутую и седлообразную.
Взглянув на ван-дер-ваальсову модель молекулы, пытливый взгляд сразу поймет, что она внутри изобилует пустотами. Подобно мешку с ёлочными шарами, в молекуле будет много свободного места, однако еще один шарик туда уже не положишь. Так же обстоит дело и с атомами: молекулы растворителя (чаще всего, воды) не могут проникнуть в эти небольшие полости, что привело ученых к концепции поверхности, доступной растворителю (accessible surface area или solvent-accessible surface; рис. 1б). Предложенная в 1971 году Ли и Ричардсом [8], такая поверхность рассчитывается математически как множество точек, равноудаленных от ван-дер-ваальсовой поверхности молекулы, и изображает ту поверхность, которой реально могут достичь молекулы растворителя. Обычно такой расчет делается по алгоритму «катящейся сферы» [9], радиус которой принимают равным 1,4 Å — эффективному радиусу молекулы воды.
Близкородственной к этому является поверхность Коннолли [10], или молекулярная поверхность, соответствующая тому объему, внутрь которого не может проникнуть сфера растворителя (рис. 1в). Именно эта разновидность поверхности используется чаще всего для визуализации молекул или для расчетов физико-химических свойств, о которых речь пойдет далее.
Вещи, лежащие на поверхности
Описанные выше модели поверхности молекулы не являются исключительно игрой трудолюбивого ума ученых. Это — адекватный инструмент исследования молекул и проведения многих необходимых расчетов. Наиболее частое применение — вычисление полярной / неполярной площади поверхности, соотношение которых будет определять свободную энергию переноса молекулы из одной фазы (например, неполярной) в другую (полярную) и, соответственно, степень гидрофобности или гидрофильности молекулы. На основе термодинамического явления, называемого гидрофобным эффектом [11], происходит сворачивание биополимеров, стремящихся экранировать свои гидрофобные фрагменты от полярного растворителя — воды (или наоборот, если речь идет о мембранных белках). Этот процесс сворачивания, именуемый также фолдингом, напрямую связан с поверхностными явлениями и минимизацией площади контакта некоторых фрагментов гибкой белковой цепочки с окружающей средой.
Кроме того, как и в случае всем знакомой географической карты, двумерное изображение поверхности молекулы можно сделать крайне информативным, нанеся на него различные физико-химические характеристики и/или важные особенности структуры. Одно из часто встречающихся применений — расчет и цветовая визуализация электростатического потенциала на молекулярной поверхности, определяющего зарядовые взаимодействия молекул между собой. Еще один пример — картирование молекулярного «рельефа» на поверхности — расположение «ущелий», «холмов» и «равнин», наглядно показывающих, насколько гладкой или шероховатой является поверхность на том или ином участке. В частности, эта информация, вместе с локализацией на карте позиций доноров и акцепторов водородной связи, определяет нахождение сайтов «связанной» воды — мест, где молекулы растворителя задерживаются особенно долго.
Следует также добавить, что форма поверхности и ее свойства меняются при изменении конформации молекулярной системы, например, за счет тепловых колебаний атомов или межмолекулярных взаимодействий. То есть поверхность молекулы — это ее своеобразный динамический «портрет», наблюдать за «гримасами» которого очень интересно и информативно. В частности, собрав большую коллекцию таких портретов (например, в результате расчета молекулярной динамики), можно воссоздать усредненную карту поверхности, а также выявить наиболее статичные и подвижные области на ней. Это позволяет добавить к молекулярному портрету еще и временную компоненту — наглядно представить, насколько гибкими или жесткими могут быть в данных условиях отдельные участки молекулы.
Одним из самых практически важных применений концепции молекулярных поверхностей в современной компьютерной биологии является докинг — алгоритм предсказания свободной энергии взаимодействия двух молекул и возможной пространственной структуры комплекса, которую они образуют, связавшись друг с другом. С позиций молекулярной биологии это позволяет реконструировать часть «эстафеты» распознавания и передачи сигнала; для практики же наиболее важна сфера рационального дизайна лекарственных и биологически активных молекул [12], специфически взаимодействующих с выбранными мишенями и корректирующих работу того или иного молекулярного пути.
К сожалению, наука пока не достигла тех высот, чтобы докинг безошибочно решал возложенные на него задачи, и на практике рассчитывать на легкое и правильное моделирование структуры комплекса двух молекул, а тем более адекватного предсказания значений свободной энергии их связывания не приходится. Осложнено это сразу несколькими довольно трудноразрешимыми обстоятельствами — проблемой сэмплирования (т.е. исследования конформационного пространства системы), проблемой усреднения и проблемой силовых полей, — но мы здесь не будем на этом останавливаться и основное внимание уделим молекулярным поверхностям как таковым.
Рисунок 2. Поверхности в визуализации молекул. а — Объемная картина ДНК, выгравированная лазером в стеклянном блоке. б — Модель ботулотоксина, в которой элементы вторичной структуры белка заключены внутрь «стеклянной» молекулярной поверхности.
Ну и, наконец, молекулярные поверхности очень красивы: каждая из них представляет собой практически готовый художественный объект, а после минимальной обработки почти любая может стать шедевром (рис. 2).
Будь проще, и люди к тебе потянутся
Выше уже было сказано, что представление о молекуле как о наборе твердых сфер, ну или даже как о более гладкой и динамической поверхности, доступной растворителю — в известной степени упрощение. Молекула является квантово-механическим объектом, и редукция ее описания от многоэтажных гамильтонианов до простой геометрии является несомненным и намеренным упрощением. На аналогичном упрощении, кстати, стоит вся область молекулярного моделирования, базирующаяся на эмпирических силовых полях: из практических соображений корректная, но неподъемная квантовая механика заменяется на «простую» ньютоновскую физику, тем не менее способную достаточно адекватно описать динамические свойства биологических полимеров (хоть и принципиально оставляя «за бортом» такие важные моменты, как химические превращения или спектроскопические эффекты). Подробнее о философии эмпирических силовых полей можно прочесть в статье «Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности» [13].
Однако и молекулярная поверхность сама по себе является достаточно сложным объектом как чисто геометрически, так и с позиций вычислительных алгоритмов: компьютерные файлы с рассчитанными поверхностями и значениями различных физико-химических параметров в них могут быть очень громоздкими, особенно в случае молекул с большой молекулярной массой и при выборе высокой плотности точек на поверхности. В этой связи можно пойти в упрощениях еще дальше.
В случае, когда поверхность молекулы без существенных потерь можно приблизить какой-либо простой геометрической формой — например, плоскостью, цилиндром или сферой, — работа с поверхностями может стать существенно проще и продуктивнее. Вместо трехмерного объекта сложной формы анализ будет сводиться к (квази)двумерному случаю, данные в котором можно представить в регулярной форме (например, в виде плоской, цилиндрической или сферической сетки). Такое упрощение представления, хотя вносит определенные искажения в исходные данные, позволяет сделать анализ более простым и, главное, однозначным: в этом случае он будет сводиться к сравнению однотипных массивов данных.
Рассмотрим три примера того, как расчеты с молекулярными поверхностями позволяют извлечь из компьютерного моделирования биологическую информацию. Эти исследования были проведены в Лаборатории моделирования биомолекулярных систем Института биоогранической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова Российской академии наук.
Поверхность как плоскость: «ахиллесова пята» бактериальной мембраны
Мембрана является принципиально важным компонентом любой живой клетки; фактически, возникновение биомембраны является историей зарождения жизни на Земле в ее современной форме [14–16]. Строение мембран весьма консервативно и имеет свои отличительные черты в каждом из трех доменов жизни. Так, мембрана бактерий отличается от мембраны эукариот отрицательным зарядом (мембраны последних в целом электронейтральны), а также наличием особой липидной молекулы, имеющей длинный гидрофобный изопреноидный «хвост» и гидрофобную «голову» пептидогликановой природы, — липида-II [17]. Он служит «челночным переносчиком» этого пептидогликанового фрагмента, являющегося строительным блоком клеточной стенки, окружающей бактериальную клетку подобно авоське. Клеточная стенка для бактерий жизненно важна, а, значит, и липид-II является строго необходимым компонентом.
Эта уникальная молекула встречается только в бактериальной мембране, и, поскольку это не биополимер, последовательность которых легко мутирует с участием генетических механизмов, обладает консервативной химической структурой. Именно это обстоятельство определило, что на данную молекулу направлены атаки множества природных антибиотиков, специфически распознающих липид-II в бактериальной мембране и имеющих бактериостатическое и бактерицидное действие.
Оставив за рамками этой статьи общебиологическое и медицинское значение антибиотиков, действующих через распознавание липида-II, сосредоточимся непосредственно на самом процессе распознавания. Когда удалось установить пространственную структуру комплекса липида-II с одним из узнающих его антибиотиков — низином [18], оказалось, что главным структурным фрагментом, который «выдает» липид-II и делает его «ахиллесовой пятой» мембраны бактерий, является пирофосфат — химическая группировка, не встречающаяся в других окружающих липидах.
Однако высокоточное распознавание антибиотиком липида-II объяснить очень непросто: на достаточно большой (по сравнению с размером молекулы, конечно) поверхности мембраны бактерии расположено очень небольшое число (≈2000) молекул липида-II, а действующие концентрации антибиотика крайне малы. Каким образом в этих условиях происходит первичная «встреча» двух молекул?
В результате компьютерного анализа поверхности бактериальной мембраны в окрестностях липида-II выяснилось, что последний, в силу высокой гибкости своего длинного «хвоста», вносит существенные изменения в структуру окружающих его фосфолипидов и в распределение гидрофобных свойств на поверхности мембраны. Это позволили выяснить расчеты молекулярной динамики фрагмента бактериальной мембраны («контролем» выступал равный по размеру фрагмент мембраны эукариот): на проекционных «картах», изображающих динамическое распределение гидрофобности, липид-II оказывается в центре гидрофобного «атолла» достаточно большого размера и характерного времени жизни (рис. 3). Существование этого амфифильного паттерна (к слову сказать, отсутствующего в мембране эукариот даже в присутствии липида-II), видимо, является уникальной особенностью, привносимой на поверхность мембраны бактерий длинной и гибкой молекулой липида-II. Исследование опубликовано в журнале Scientific Reports [19].
Рисунок 3. Липид-II — «ахиллесова пята» мембраны бактерий. а — Липид-II в бактериальной мембране (компьютерная модель). Серым показаны хвосты липидов, красно-оранжевым — головки, зеленым — липид-II, синим — ионы натрия в растворителе (воде). б — Липид-II в бактериальной мембране образует амфифильный «атолл». Карта молекулярного гидрофобного потенциала (МГП), показывающая, что в мембране в присутствии гибкой молекулы липида-II возникает долгоживущий амфифильный паттерн, напоминающий океанский атолл: подковообразная гидрофобная область + гидрофильная «лагуна» в центре. Кружками изображено положение молекул фосфолипидов. Различные части липида-II показаны цветными геометрическими фигурами, которые соединены между собой линией. в — Возможный механизм распознавания антибиотиком низином молекулы липида-II в мембране. «Пирофосфатная клетка» — структура, возникающая, когда антибиотик низин «вцепляется» в липид-II. Гидрофобная поверхность молекулы низина показана коричневым, а гидрофильная — голубым цветом. «Скелет» низиновой молекулы показан палочками внутри поверхности. Палочками снаружи поверхности показан фрагмент молекулы липида-II. Видно, что пространственные гидрофобные свойства низина повторяют таковые для «атолла» (см. карту), образующегося на бактериальной мембране вокруг молекулы липида-II: в середине находится гидрофильная, а по краям — гидрофобная области. Такое соответствие позволяет объяснить, как антибиотикам удается обнаружить столь редко встречающуюся молекулу липида-II среди множества других, казалось бы, на нее похожих.
Сделанные расчеты позволяют предположить, что распознавание антибиотиком своей мембранной мишени происходит в два этапа. Второй, более специфический, осуществляется захватом пирофосфатной группы липида-II в «клетку» водородных связей, образуемых макроциклами в структуре антибиотика (рис. 3в). Однако первый этап, возможно, заключается в распознавании антибиотиком амфифильного паттерна, «выдающего» липид-II, скрывающийся где-то в мембране. Возможно, учет этого гипотетического механизма позволит сказать новое слово в создании нового поколения мембранных антибиотиков, безопасных для человека и свободных от бремени резистентности, нависшего над большинством «классических» антибиотиков. Подробнее об этой работе можно прочесть в научно-популярной статье «Компьютерное моделирование мембран, липид-II и покрывало Пенелопы» [20].
Поверхность как цилиндр: трансмембранная передача сигнала рецепторами факторов роста
Чуть подробнее о классификации РТК можно прочесть в статье, посвященной открытию рецептора щелочного pH, также относящегося к этому семейству: «Рецептор „нетрадиционной ориентации“» [21].
Особенность строения этих рецепторов заключается в том, что они состоят из большого внеклеточного домена, распознающего лиганд, и большого внутриклеточного домена, где осуществляется фосфорилирование и который передает сигнал на внутриклеточные биохимические каскады. Трансмембранный (ТМ) же домен, соединяющий их и пронизывающий липидный бислой мембраны клетки, состоит из единственной α-спирали. Механизм активации этих рецепторов при связывании лиганда (например, фактора роста фибробластов) заключается в димеризации двух молекул рецептора, причем происходит это именно в ТМ-домене (см. рис. 4а). Знание механизма димеризации РТК в мембране позволит лучше разобраться в природе онкогенных мутаций и, возможно, ослабить их влияние, создав с помощью рационального компьютерного дизайна молекулы, корректирующие нарушение димеризации и исправляющие повышенную активность РТК, часто приводящую к раковому перерождению клеток.
Рисунок 4. Предсказание механизма димеризации ТМ-сегментов рецепторных тирозинкиназ. а — Схема строения и димеризации РТК: показаны рецепторный, трансмембранный и киназный домены. б — Схема работы алгоритма PREDDIMER на примере сегмента эфринового рецептора (участвует в эмбриогенезе). 1. Конструирование идеальной α-спирали на основе аминокислотной последовательности ТМ-домена. 2. Расчет гидрофобных / гидрофильных свойств на молекулярной поверхности. 3. Построение двумерных цилиндрических карт-разверток поверхности (гидрофобность + рельеф). 4. Поиск оптимального совмещения двух карт, соответствующего наилучшему соответствию двух поверхностей. 5. Реконструкция структуры спирального димера.
Несмотря на то, что в последние годы достигнут существенный прогресс в установлении с помощью экспериментов пространственной структуры димеров ТМ-фрагментов РТК, методы компьютерного моделирования также играют важную роль в решении этой биологической задачи. В ряде случаев они позволяют решить проблему предсказания возможной структуры такого димера со значительно меньшими затратами, а, главное, предложить несколько вероятных вариантов упаковки, каждый из которых может реализоваться при изменении условий, в которых находится рецептор (т.е., создать ансамбль возможных конформаций).
В Лаборатории моделирования биомолекулярных систем подошли к решению этой задачи не «в лоб» (поместив два ТМ-фрагмента рецептора в мембрану и запустив длительный расчет молекулярной динамики), а приняв во внимание во многом геометрическую суть задачи, где нужно установить возможный мотив скрещивания двух примерно цилиндрических тел. При этом учитывают не только пространственную комплементарность ТМ-спиралей, но и соответствие их физико-химических свойств (гидрофобности), а все вычисления производят на уровне цилиндрических карт-разверток, сравнивать которые намного проще, нежели трехмерные тела сложной формы (рис. 4б) [22]. Данный алгоритм был реализован в веб-сервере PREDDIMER, размещенном на сайте Лаборатории, анонс которого опубликован в журнале Bioinformatics [23]. Сервер позволяет реконструировать набор димерных структур для заданных ТМ-последовательностей, а также визуализировать полученные конформации в виде 3D-моделей и 2D-карт поверхностной гидрофобности α-спиралей с отмеченной областью димеризации.
Тестирование сервера на 11 ТМ-последовательностях, для которых ранее были получены 3D-конформации с помощью метода ЯМР-спектроскопии, показывает, что алгоритм делает предсказания с довольно высокой точностью. Подробнее об этом алгоритме можно прочесть в пресс-релизе на сайте Института биоорганичесой химии «In silico-предсказание трансмембранных димеров для битопных белков» [24].
Поверхность как сфера: «белковая топография» объясняет селективность α-нейротоксинов из яда скорпионов
Одним из излюбленных объектов изучения в Институте биоорганической химии являются природные яды. В них часто содержатся нейротоксины, мишенью которых служат ионные каналы и рецепторы в мембранах клеток нервной системы или мышц. Изучение этих молекул позволяет лучше понять работу нейрорецепторов и научиться ее регулировать — как для задач фундаментальной нейробиологии, так и для медицинских приложений, заключающихся в коррекции нарушений работы нервной системы.
Например, в яде скорпионов обнаружены так называемые α-нейротоксины, воздействующие на насекомых или млекопитающих: первые можно назвать инсектотоксинами, а вторые — млекотоксинами. «Биомолекула» уже публиковала историю про изучение этих молекул (см. «Яды — высокоточное оружие: компьютерное исследование природных нейротоксинов» [25]), однако в тот раз речь шла об общебиологическом значении изучения природных ядов в комплексе с мишенями их воздействия, а сейчас мы остановимся на компьютером алгоритме сравнения структуры различных α-токсинов, который позволил выявить заметные различия между группами млеко- и инсектотоксинов и объяснить причину их специфического действия на молекулярном уровне.
Перед исследователями стояла задача: детально изучив атомное строение молекул и свойства двух групп α-токсинов — действующих на ионные каналы млекопитающих или насекомых — выявить значимые различия в структуре, определяющие их селективность. Для этой цели был предложен алгоритм, названный «белковой топографией» [26] из-за отчетливого сходства с картированием земной поверхности: в связи с почти сферической формой нейропептидов, их форму было решено приблизить сферой (рис. 5а). Учет молекулярной динамики, расчет молекулярной поверхности с распределением на ней гидрофобных свойств, приближение формы молекулы сферой и построение сферических проекций позволили провести групповой анализ. Суть подхода — поиск на двумерных картах токсинов общих закономерностей и специфических паттернов, сопоставление этих данных с известной величиной активности и избирательностью действия таких белков. В итоге в молекулах α-токсинов удалось выявить функциональные «модули», которые отличаются по своим свойствам и, предположительно, отвечают за специфическое действие токсинов из разных групп (рис. 5б). Гипотеза была проверена путем синтеза токсина с заранее неизвестной специфичностью и измерения его биологической активности. Результаты эксперимента подтвердили сделанные предсказания; исследование опубликовано в Journal of Biological Chemistry [27], о чем рассказывает пресс-релиз на сайте Института биоорганической химии [28].
Рисунок 5. Метод белковой топографии подчеркивает различия модулей специфичности млеко- и инсектотоксинов. а — Белковая топография основана на сферическом картировании свойств, распределенных на поверхности сферы (таких как молекулярный гидрофобный потенциал, МГП [15]). Одним из результатов является карта-развертка, позволяющая «разглядеть» молекулу целиком со всех сторон. б — Карты гидрофобных / гидрофильных свойств для млеко- (сверху) и инсектотоксинов (снизу). Наибольшее различие карт наблюдается в районе модуля специфичности, очерченного красным контуром. Синие точки соответствуют проекциям аминокислотных остатков, а на карте млекотоксинов черная подложка в подписи указывает на повышенную эволюционную вариабельность остатков.
Применение алгоритма белковой топографии, основанного на работе с молекулярными поверхностями и расчетах молекулярной динамики, открывает новые перспективы в поиске структурно-функциональных зависимостей в биоактивных пептидах и небольших белках. Знание этих зависимостей делает возможным применение биоинженерного подхода к дизайну специфических аналогов природных нейропептидов и нейромодуляторов и открывает новые возможности для медицины и сельского хозяйства.
Перспектива на поверхности
Рассмотренные три примера показывают, что сравнительно несложные манипуляции с молекулярными поверхностями позволяют извлекать из компьютерных расчетов биологических молекул по-настоящему уникальную информацию. Помимо наглядного визуального представления, это дает возможность напрямую сравнивать характеристики поверхностей разных молекул, количественно оценивать изменения поверхностных свойств, происходящие в результате связывания молекул или конформационных переходов и т.д. Применение вычислительных технологий, основанных на детальном рассмотрении свойств молекулярных поверхностей, позволяет выявить детали, недоступные традиционным структурным методам, открывает новые пути в таких практически важных областях как создание новых антибиотиков, лечение раковых и неврологических заболеваний, получение безопасных инсектицидов. Конечно, этот подход не претендует на абсолютную физическую корректность, поскольку не моделирует статистических ансамблей и не рассчитывает термодинамических констант, но зато он позволяет по-новому взглянуть на хорошо зарекомендовавшую себя концепцию молекулярных поверхностей и раскрыть смысл, который они несут для молекулярной биологии.
Есть все основания утверждать, что такой «механистический» подход к квантовым объектам — молекулам — будет продолжать приносить свои плоды, потому что многие вещи, хотя и лежат на поверхности, но не заметны, пока не взглянешь на них под правильным углом.
Сокращенная версия этой статьи опубликована в «Природе» [29].