Болит печень при беременности 3 триместр чем лечить
К вопросу о синдроме внутрипеченочного холестаза у беременных
Холестаз беременных (ХБ) — относительно доброкачественное заболевание, которое проявляется зудом кожи, обычно в сочетании с умеренной холестатической желтухой. ХБ развивается, как правило, в III триместре беременности и быстро исчезает после родов. Час
Холестаз беременных (ХБ) — относительно доброкачественное заболевание, которое проявляется зудом кожи, обычно в сочетании с умеренной холестатической желтухой. ХБ развивается, как правило, в III триместре беременности и быстро исчезает после родов. Частота ХБ составляет один случай на 2000—6000 беременных.
Этиология и патогенез холестаза беременных до сих пор обсуждаются. Предполагается, что существенную роль в его развитии играют генетические факторы (имеются семейные случаи заболевания). У женщин с ХБ существует, по-видимому, генетически обусловленная повышенная чувствительность к эстрогенам. Повышение содержания эстрогенов в организме этих женщин приводит к развитию холестаза. Беременность, таким образом, играет роль триггерного фактора — известно, что к концу нормальной беременности содержание эстрогенов в организме увеличивается в 1000 раз. Полагают, что в основе патогенеза ХБ лежит адаптивная анаболическая реакция гепатоцитов: в частности, усиление синтеза холестерина в печени, связанное с развивающимися в организме эндокринными сдвигами. У лиц с определенной конституциональной предрасположенностью эти сдвиги ведут к нарушению желчеобразования и желчевыделения.
При морфологическом исследовании ткани печени видны минимальные изменения в виде признаков центролобулярного холестаза (наличие желчных тромбов и расширение желчных капилляров, желчный пигмент в гепатоцитах). Некробиотические, воспалительные изменения в большинстве случаев отсутствуют. Электронно-микроскопически выявляются типичные изменения, свойственные внутрипеченочному холестазу (расширение желчных капилляров, потеря микроворсинок, скопление пигмента в цитоплазме клеток).
Клинические симптомы заболевания появляются в большинстве случаев в последнем триместре беременности и лишь в 20—30% случаев — во II триместре. Важнейший признак — зуд кожи (pruritas), усиливающийся ночью. Иногда он настолько мучителен, что приходится искусственно прерывать беременность. В типичных случаях желтуха возникает через одну-две недели после манифестации кожного зуда, нередко еще позже, а в отдельных случаях и вовсе отсутствует. Желтуха чаще выражена слабо или умеренно, достигает максимума в течение нескольких дней и сохраняется почти на постоянном уровне до родов. Из других симптомов возможны тошнота, слабость, снижение аппетита, неприятные ощущения в правом подреберье (встречаются редко). Величина и консистенция печени в большинстве случаев не изменяются, селезенка не увеличивается. Характерно потемнение мочи, в то же время посветление кала отмечается лишь у отдельных больных. Симптомы заболевания исчезают лишь после родов — вначале проходит зуд (как правило, в течение одного-двух дней, редко до двух недель), а затем и желтуха (обычно за одну-две недели, но не позже, чем через четыре недели) [2, 7, 10].
Беременные с холестатической желтухой всегда требуют особого внимания терапевтов и акушеров-гинекологов. Большие трудности испытывают практикующие врачи, как дифференцируя подпеченочный и внутрипеченочный холестаз, так и проводя лечебные мероприятия и решая вопрос о сохранении беременности. Фактором риска развития обострений или осложнений при поражении печени в связи с беременностью является наличие до ее наступления признаков активности печеночного процесса и/или холестаза.
Холестаз беременных подразумевает наличие холестатического гепатоза, лежащего в основе заболевания. Однако мы полагаем, что при рецидивирующем холестазе на фоне повторной беременности при неблагоприятных условиях может развиться и стеатогепатит, о чем свидетельствует значительное повышение трансаминаз и других маркеров цитолиза, выраженность мезенхимально-воспалительного синдрома.
По мнению В. И. Ивашкина [3], которое мы полностью разделяем, существуют различные клинические варианты холестаза беременных. Первый вариант — однокомпонентный, или парциальный билирубиновый, холестаз, при котором нарушаются преимущественно образование и секреция билирубина, имеет место кожный зуд, тогда как другие биохимические параметры холестаза мало выражены, т. е. сохранены образование и выделение других компонентов желчи. Второй вариант холестаза — парциальный холеацидный, при котором преимущественно поражается механизм, отвечающий за акцепцию или секрецию желчных кислот при нормальном транспорте остальных желчных компонентов. Прогноз при этом варианте всегда хуже.
Мучительный зуд, тревожный неврологический статус, геморрагические проявления из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов создают угрозу преждевременных родов, послеродовых кровотечений, а гипоксия на фоне холемии ведет к гипотрофии плода.
К гепатологу эти больные попадают после длительного и безуспешного лечения у дерматолога и аллерголога по поводу кожного зуда. При возникновении желтухи врачи-терапевты расценивают сложившуюся ситуацию, особенно при наличии «сосудистых звездочек» (что бывает довольно часто при гиперэстрогении), как проявление гепатита и либо направляют таких пациенток в инфекционный стационар, либо начинают терапию гепатопротекторами и, того хуже, холеретиками, причем зачастую применяются устаревшие и ненадежные медикаментозные средства. Между тем известно, что некоторые гепатопротекторы могут усугубить холестаз, вызывая «запирательный» эффект билиарного полюса гепатоцита.
Диагностика ХБ в ряде случаев представляет значительные трудности, так как у каждой больной присутствует полный набор маркеров холестаза (увеличение прямого билирубина, холестерина (ХС), щелочной фосфатазы (ЩФ)) [1, 2].
У 37 пациенток, за которыми велось наблюдение, был верифицирован синдром внутрипеченочного холестаза. Это были женщины в возрасте от 17 до 36 лет, 10 из них имели повторную беременность. Из них 24 женщины были направлены в клинику терапевтами, три — инфекционистами, две — невропатологами, одна — генетиком, четыре — гематологом, три — переведены из хирургических отделений.
20 беременным при направлении был поставлен диагноз «хронический гепатит», четырем — «гепатит с переходом в цирроз», трем — «болезнь Вильсона-Коновалова», двум — «цирроз печени», и восьми — «холестаз беременных».
При обследовании в стационаре все больные были проконсультированы инфекционистом и гематологом, проводилось исследование на маркеры гепатитов В и С. При этом диагноз в группе «хронический гепатит» пересмотрен у большинства больных (12), у одной больной выявлены цитомегаловирусная инфекция и гепатит, у двух больных диагностирован микросфероцитоз, желтуха носила смешанный характер, у трех пациенток подтверждена болезнь Вильсона-Коновалова, у двух женщин гепатомегалия и внутрипеченочный холестаз развились на фоне лечения туберкулостатиками и тиреостатиками. Таким образом, наибольшую группу (16 человек) составили больные с внутрипеченочным холестазом (восемь человек из группы «хронический гепатит»).
50% больных с идиопатическим холестазом беременных имели повторную беременность, у 25% женщин были по две-три беременности ранее, которые закончились либо родами мертвого плода, либо спонтанными выкидышами на ранних сроках, либо имелись признаки внутриутробной гипоксии и гипотрофии у новорожденных, умерших на первом месяце жизни.
Верификация диагнозов у беременных с холестазом проводилась на основании анамнестических данных, лабораторных показателей кроме рутинных исследований: билирубин, ХС, ЩФ; акцент делался на наиболее тонкий маркер холестаза — уровень желчных кислот (ЖК), который исследовался с помощью современных методик в радиоизотопной лаборатории. Чувствительность метода — 0, 1 ммоль/л. За норму ЖК принимались показатели 0—600 мкг/л. Большим подспорьем в диагностике активности, степени выраженности мезенхимально-воспалительного синдрома было исследование β2-микроглобулина и ферритина, которое также проводилось в РИЛ.
Для оценки функционального состояния печени использовались энзимограммы, являющиеся надежными и высокоинформативными показателями цитолиза. Это набор тестов с определением активности печеночно-специфических ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, уроканиназы, гистидазы, серин- и треониндегидратазы, у некоторых больных исследовалась активность сывороточной холинэстеразы. Изучались эхогепатограммы, привлекались данные предшествующих госпитализаций, где анализировались гепатосцинтиграфия, билисцинтиграфия, гистологические исследования биоптатов печени, холецистография, а также гемореология и состояние внутрипеченочной гемодинамики.
Безусловно, возникали определенные трудности при диагностике холестаза, развивающегося на фоне беременности. Иногда у пациенток наблюдается только кожный зуд, упорный и мучительный, не проходивший в течение нескольких недель. Зуд предшествовал развитию желтухи (три больные), что заставило думать о кожных заболеваниях, аллергозах, глистной инвазии, нервных заболеваниях. У шести больных были стойко повышены ЩФ и тимоловая проба при субнормальных цифрах билирубина и позже появился кожный зуд. Более чем у 50% наблюдаемых концентрация ЖК была в 10—20 и даже в 40 раз выше нормы (у двух больных). Чем длительнее был холестаз, тем чаще выявлялся геморрагический синдром со снижением протромбинообразовательной функции печени, что, по-видимому, связано с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов, чаще определялись нарушения реологии и гемоциркуляции в печени.
Ни в одном случае на фоне беременности не проводилась пункционная биопсия печени, хотя в ранние сроки в порядке обследования она рекомендуется [1]. У двух больных циррозом печени (ЦП) ранее, до беременности, имелось морфологическое подтверждение диагноза.
Вместе с тем, надо отметить, что беременность на фоне ЦП и хронического гепатита с выраженной активностью (ХГВА) протекает наиболее драматично. Недаром еще 10—15 лет назад и интернисты, и акушеры-гинекологи писали, что эти заболевания и беременность — понятия несовместимые. Хотя в последние годы противопоказания касаются только протекающих тяжело и сопровождающихся большой активностью, а также и декомпенсацией заболеваний печени, однако и сегодня, по-прежнему, велик риск развития осложнений как во время беременности, так и в родах.
Н. А. Фарбер соавт. [4] указывают, что на фоне ЦП выносить беременность удается 20% женщин, при ХГВА — до 38%, при этом преждевременные роды наблюдаются более чем у 50% из них, у каждой пятой — мертворожденный плод, от 6—27% — самопроизвольные выкидыши. У больных с холестазом нередко развиваются холемические кровотечения, ДВС-синдром перед родами, в родах и даже после родов.
Ниже приводятся результаты клинического наблюдения. Больная Т., 19 лет, не имея в анамнезе заболеваний гепатобилиарной системы, обратилась по поводу беременности (28 недель) в женскую консультацию, результаты обследования были благоприятными.
В 32 недели появились слабость, кожный зуд, наблюдалось умеренное снижение гемоглобина. От углубленного обследования пациентка отказалась.
Доносила ребенка до положенного срока, после родов состояние резко ухудшилось. Кожный зуд не прекращался, появилась желтуха (уровень билирубина до 187,6 мкмоль/л с преобладанием прямого — 143,2 мкмоль/л), при осмотре терапевтом были обнаружены кожные геморрагии, гепатолиенальный синдром. Больную госпитализировали в инфекционный стационар с подозрением на вирусный гепатит: этот диагноз по прошествии недели был исключен. Маркеры гепатитов В и С оказались отрицательными, пациентку перевели в ОКБ №1 с диагнозом «хронический гепатит». Учитывая ряд признаков: выраженные кожные «печеночные знаки», плотную увеличенную печень и селезенку, увеличение ферритина до 1300 нг/мл (более чем в 100 раз) и β2-микроглобулина до 37 мг/мл, отечно-асцитический синдром, мы заподозрили гепатит аутоиммунной природы с исходом в ЦП. Была назначена интенсивная терапия: гемодез, реополиглюкин, преднизолон до 200 мг/сут, эссенциале по 10 мл внутривенно, солкосерил 10 мл внутривенно капельно, гептрал, трентал, однако самочувствие больной не улучшалось, через пять дней развился типичный ДВС-синдром с клиникой некардиогенного отека легких.
Больные с хроническим гепатитом (ХГ) и холестазом на фоне беременности имели клинику нарастающей холемии с выраженным кожным зудом, расчесами, пиодермией, стойкой бессонницей, анорексией. Несмотря на адекватную дезинтоксикационную терапию, самочувствие их не улучшалось, уровень билирубинемии был высоким, увеличение активности печеночно-специфических ферментов, уровня ХС, гипокоагуляция обуславливали назначение таким больным глюкокортикоидов. В умеренных дозах (30—40 мг/сут) они не оказывают токсического, тератогенного и абортивного эффекта. Сроки беременности колебались в пределах 10—14 недель. Однако, несмотря на комплексную терапию, состояние прогрессивно ухудшалось, и беременность пришлось прервать с последующей комплексной интенсивной терапией, включая эфферентные методы.
Больные с холестазом беременных — восемь женщин со сроками 14—16 недель — благополучно выносили беременность и разрешились в срок доношенными здоровыми детьми. Все они имели повторную беременность, им проводилось как амбулаторное, так и стационарное лечение.
Более серьезной была ситуация, когда женщины с холестазом поступали в стационар во второй половине беременности. Часто это был неблагополучный фон зачатия: у двух — тяжелая анемия; у трех — неблагоприятные профессиональные факторы; у части больных — амбулаторное лечение однонаправленными препаратами (эссенциале, карсил, легалон, силибор), что усилило симптомы холестаза.
У этих больных была более выраженная гипербилирубинемия, до 80—100 мкмоль/л, у 80—100% — увеличение активности трансаминаз в полтора-два раза; у всех пациенток наблюдалось повышение уровня β2-микроглобулина, ферритина.
Концентрация ЖК повышалась в 10—20 раз, у одной больной отмечалось 100-кратное увеличение. Активность ЩФ у 50% больных была превышена в полтора-два раза, гиперхолестеринемия выявлялась у каждой третьей пациентки. По-видимому, у этих беременных были более глубокие морфологические изменения в печени. Обращали на себя внимание значительное снижение печеночного кровотока по данным реогепатографии и сцинтиграфии, склонность к гипокоагуляции. В лечении использовалось внутривенное введение липостабила, гемодеза, реополиглюкина, прием энтеросорбентов, «разжижителей желчи» (минеральная вода «Ергенинская», фитосборы). В этой группе беременность доносили четыре больные, досрочные роды были у двух пациенток, еще у двух — досрочное родоразрешение. В связи с усилением симптомов холестаза в дальнейшем все больные повторно обследовались в клинике, двум пациенткам успешно проведена внутривенная озонотерапия (ВОТ), у четырех — терапия антиоксидантами, тыквеолом, легкими гепаторотекторами растительного происхождения (гепабене, гепатофальк планта) с положительным эффектом.
В качестве основного патогенетического средства при холестазе беременных, существенным звеном в патогенезе которого являются задержка и нарушение состава желчных кислот, усугубление иммунологического повреждения желчных протоков гидрофобными желчными кислотами, на протяжении ряда лет во всем мире успешно применяется урсодеоксихолевая кислота (УДХК, урсофальк). УДХК — это естественная нетоксичная гидрофильная желчная кислота, являющаяся составной частью пула ЖК человека. Механизмы действия УДХК многообразны и до конца не изучены. Основными можно считать цитопротективный и холеретический эффекты, обусловленные изменением пула желчных кислот с вытеснением УДХК токсичных первичных ЖК (таких, как хенодеоксихолевая, деоксихолевая, литохолевая), всасывание которых в кишечнике при этом тормозится. Кроме того, урсофальк обладает иммуномодулирующим действием. Показано, что применение препарата приводит к снижению экспрессии антигенов HLA I и II классов на гепатоцитах, клетках билиарного эпителия, к снижению продукции провоспалительных цитокинов. УДХК свойственны также антиапоптозный и антиоксидантный эффекты. Благодаря торможению всасывания холестерина в кишечнике, подавлению его синтеза в печени и уменьшению секреции в желчь, УДХК снижает насыщенность желчи холестерином. Она повышает растворимость холестерина и уменьшает литогенный индекс желчи [11].
К настоящему времени УДХК довольно успешно применяется при внутрипеченочном холестазе беременных. Известно, что некоторые использовавшиеся ранее при этом состоянии лекарственные средства (в частности, холестирамин) облегчали кожный зуд у матери, но никак не влияли на прогноз для плода, т. е. не снижали риск преждевременных родов и мертворождений. В последнее десятилетие проведен целый ряд исследований (в том числе контролированных, включавших десятки беременных женщин), подтверждающих клинический и биохимический эффект урсодеоксихолевой кислоты. Показано, что общий уровень ЖК и, в первую очередь, уровень токсичных конъюгированных холевой и деоксихолевой кислот существенно ниже у получавших урсофальком женщин не только в сыворотке крови, но и в пуповинной крови и амниотической жидкости, а также в молозиве (по сравнению с соответствующими уровнями у женщин с холестазом беременных, которым не проводилась подобная терапия). Применение урсофалька в III триместре беременности не только облегчает зуд и улучшает состояние матери, не вызывая при этом побочных эффектов, но и значительно улучшает прогноз для плода.
Нарастание признаков холестаза у беременных приводит к увеличению риска недонашивания плода, мертворождений. При этом урсодеоксихолевая кислота может успешно применяться, по крайней мере во II и III триместрах [6, 8, 9].
Таким образом, обобщая наши наблюдения, можно сделать следующие выводы.
Литература
В. В. Недогода, доктор медицинских наук, профессор
З. С. Скворцова, кандидат медицинских наук, доцент
В. В. Скворцов, кандидат медицинских наук
Государственный медицинский университет, Волгоград
Лекарственные поражения печени и поражение печени при беременности: патогенез, диагностика и лечение
В статье представлены современные данные о патогенезе лекарственных поражений печени, развивающихся в результате непосредственного токсического поражения печеночной ткани или вследствие опосредованного воздействия на метаболические процессы в печени и идиосинкразического ее поражения. Приведена современная классификация лекарственных поражений печени – острых, хронических, сосудистых, опухолевых и др. Представлены диагностические критерии и возможности фармакотерапии. Перечислены и охарактеризованы поражения печени, возникающие иногда при беременности, в том числе индуцированный беременностью внутрипеченочный холестаз и его лечение с использованием препаратов урсодеоксихолевой кислоты, в части случаев – адеметионина. Представлена характеристика острой жировой дистрофии печени, ее патогенез и лечебная тактика, а также HELLP-синдром. Заключительный раздел статьи посвящен течению беременности при наличии различных заболеваний печени (вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний печени, болезни Вильсона, холелитиаза и др.)
Все лекарственные вещества, принимаемые внутрь, из желудочно-кишечного тракта поступают непосредственно в печень по воротной вене, выполняющей функцию “входных ворот». В печеночной ткани осуществляются метаболизм и биотрансформация лекарственных средств, в результате которых жирорастворимые неполярные соединения, входящие в состав лекарств, превращаются в водорастворимые производные (метаболиты). Эти процессы осуществляются под воздействием ферментов, образующихся в печени. Ферменты, выполняющие указанные функции, относятся к микросомальной оксидазной системе и ассоциируются с гладким эндоплазматическим ретикулумом печеночных клеток (гепатоцитов) [1,2]. Образующиеся промежуточные метаболиты могут обладать даже более высокой активностью, чем сами лекарства, и оказывать токсическое воздействие на печень при участии цитохрома Р 450.
Три семейства цитохрома Р450 обеспечивают превращение липидов в водорастворимые метаболиты с последующей коньюгацией (связыванием) метаболитов с глюкуронидами, сульфатами и глутатионом, а образующиеся соединения выводятся из организма с желчью и мочой [1,3,4]. У одной группы лекарств печеночная экстракция отличается высокой степенью, и они активно захватываются печеночной тканью, в то время как лекарственные препараты другой группы почти не захватываются печенью из портальной системы крови, а их элиминация обусловлена главным образом метаболическими возможностями печеночной ткани. В связи с этим опасность передозировки последних невелика и повышается только в тех случаях, когда имеется метаболическая недостаточность печени вследствие тех или иных ее заболеваний 2. Активность ферментов, образующихся в печени, частично зависит от врожденных (генетических) факторов, а в качестве потенциальных субстратов ферментной системы цитохрома Р450 выступают эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон и гидрокортизон, которые способны подавлять метаболическую актив ность лекарственных веществ [3,4]
Выделяют два варианта воздействия лекарственных веществ на печень: (1) непосредственное токсическое поражение печени с повреждением структуры гепатоцитов (преимущественно их клеточных мембран) или опосредованное воздействие на метаболические процессы в печеночной ткани, например, торможение синтеза белка [1,2] и (2) идиосинкразическое поражение печени по механизму гиперчувствительности, обусловленное иммунными нарушениями, когда экзогенное вещество (лекарство) или его метаболиты, связываясь с белком, приобретают свойство антигена [4]. Соот вет ственно, лекарственные средства можно разделить на истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные патологические реакции в печени, и гепатотоксины, обладающие факультативным воздействием на печень (идиосинкразическим) [1,3-7].
Поражение печени после приема гепатотоксических лекарственных препаратов обычно развивается в течение 2–3 месяцев после начала лечения 1.
Диагностика. Важнейшая роль в диагностике ле кар ственных поражений печени принадлежит тщательно собранному анамнезу (связь заболевания с приемом конкретных лекарственных средств).
Большое значение имеет инструментальная диагностика: ультразвуковое исследование печени и поджелудочной железы; лапароскопия; эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ); пункционная биопсия печени с последующим гистологическим изучением биопсийного материала 2.
Из лабораторных диагностических тестов необходимо назвать: общеклинический анализ крови; биохимический анализ крови с определением ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза – ЛАП), общего билирубина и его фракций, альбуминов, общего холестерина, холинэстеразы, протромбинового времени, иммуноглобулинов, антинуклеарных (ANA) и антимитохондриальных антител (АМА-М2), вирусных маркеров (HBsAg+; IgM анти-HAV и др.) [1,3-7]. Важно установить время, прошедшее с начала приема гепатоксичного лекарственного средства до появления клинической реакции на него [11,12,17,18].
Лечение. Прежде всего необходимо немедленно отменить препарат, который предположительно мог стать причиной поражения печени. Для лечения лекарственных поражений печени чаще всего используют адеметионин (S-аденозил-L-метионин), представляющий собой естественный метаболит организма. Он обладает множеством положительных эффектов: гепатопротективным действием; участием в синтезе фосфолипидов, восстанавливая структуру мембраны гепатоцитов; детоксикационным, антиоксидативным эффектом, участвуя в нейтрализации токсинов и свободных радикалов; антидепрессивным; регенерирующим; антихолестатическим действием, активируя выведение желчных кислот из гепатоцитов; нейропротективным, тонизирующим действием; участвует в синтезе АТФ и вос станавливает энергетический баланс гепатоцитов; нормализует биохимические печеночные сдвиги. Показаниями для лечения адеметионином являются: наличие внутрипеченочного холестаза; жировая дистрофия печени; хронический гепатит и токсические поражения печени различной этиологии, в частности при приеме таких гепатотоксических лекарств, как тетрациклин, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, противотуберкулезные, противоопухолевые, противовирусные средства, алкоголь и др. Эффект наступает уже после двухнедельного курса лечения в дозе 1000-1500 мг/сут. Возможно назначение адеметионина в виде внутримышечных и внутривенных капельных инъекций лиофилизата (раствора) при медленном введении препарата 23.
Используют также урсодеоксихолевую кислоту (УДХК), прежде всего при алкогольной и неалкоголь ной жировой болезни печени; при стеатогепатите и аутоиммунном гепатите; при лекарственных гепатитах и гепатитах иной этиологии, протекающих с холестазом. Отмечена также эффективность лечения препаратами УДХК при других холестатических заболеваниях печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся повышением уровня токсичных желчных кислот, ферментов цитолиза и ферментов холестаза. УДХК выполняет роль гепатопротектора, а также фактора “прикрытия» в случаях невозможности (по клиническим показаниям) отмены лекарственного препарата, обладающего гепатотоксическим действием. При лечении препаратами УДХК (Урсофальк, Урсосан) отмечается отчетливый клинический эффект: улучшение или даже нормализация нарушенных биохимических печеночных показателей. Уменьшаются кожный зуд и желтуха. Из побочных эффектов УДХК можно назвать тошноту и (редко) рвоту, анорексию, однако обычно лечение переносится хорошо, а общее состояние больных, как правило, не страдает [26–32]. Средняя суточная доза Урсофалька (Урсосана) – 10-15 мг/кг в 2–3 приема в течение 6–12 месяцев (таблетки по 500 мг).
Глюкокортикоиды используют в основном при среднетяжелых и тяжелых формах лекарственных поражений печени, прежде всего при развитии печеночной энцефалопатии и высокой активности патологического процесса в печени (увеличение активности аминотрансфераз в 5-10 раз по сравнению с верхней границей нормы, высокий уровень билирубина и т.п.). В течение первых 3–5 дней глюкокортикоиды вводят внутривенно, после чего переходят на их пероральный прием (30 мг/сут в пересчете на преднизолон) в течение 2–3 недель [35,37].
Некоторые авторы рекомендуют использовать для лечения лекарственных поражений печени эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте-Н), но, по нашему мнению, их применение недостаточно обосновано, поскольку они могут усугублять внутрипеченочный холестаз и активировать воспалительный процесс в печени [36].
При приеме некоторых лекарственных препаратов повышается риск развития холелитиаза, неудачно именуемого у нас в стране желчекаменной болезнью, поскольку присоединение к названию болезни слова “болезнь» является тавтологией. Развитие внутрипеченочного холестаза может быть следствием приема таких фармакологических средств, как анаболические стероиды, парацетамол, галотан, половые гормоны, пероральные контрацептивы, вызывающие застой (стаз) желчи в желчном пузыре, перенасыщение желчи холестерином (гиперсатурация желчи) с последующей нуклеацией и осаждением (преципитацией) в виде кристаллов холестерина моногидрата, образованием в желчном пузыре билиарного сладжа, а затем его агрегацией в микролиты и их дальнейшим ростом до крупных желчных камней (конкрементов). В подобных случаях эффективно применение гимекромона (Одестон), обеспечивающего купирование билиарного болевого синдрома и диспепсических явлений за счет спазмолитического действия на сфинктер Одди и усиления холереза, не связанного с продукцией желчных кислот. Гимекромон является фенольным производным кумарина, обладающим способностью повышать синтез желчных кислот в печени, оказывать избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди в отсутствие сокращений желчного пузыря, купировать болевой и диспепсический синдромы и снижать выраженность воспалительного процесса в желчном пузыре. Фармакотерапия гимекромоном обеспечивает его высокую концентрацию в желчи благодаря почти 100% печеночной экстракции препарата из портального кровотока. Гимекромон не оказывает влияния на глюкуронилтрансферазу почек. Назначают по 200–400 мг (1–2 таблетки) 3 раза в день перед едой; курс лечения составляет 3–4 недели [38].
Беременность и печень
Нормально протекающая беременность обычно не сопровождается какими-либо изменениями в печени. Но существуют болезни печени, индуцированные исключительно беременностью: внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени беременных, НЕLLР-синдром.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ). Для обозначения этого синдрома используют и другие термины: идиопатическая желтуха беременных, рецидивирующая семейная желтуха беременных. ВХБ представляет собой доброкачественное семейное заболевание, проявляющееся преимущественно на поздних стадиях беременности появлением мучительного кожного зуда и желтухи, которые обычно исчезают вскоре после родов, но часто рецидивируют при повторных беременностях. Этиология неизвестна. Распространен ность не превышает 0,04–0,6%, но в скандинавских странах и в Чили достигает 3%.
В патогенезе ВХБ имеют значение генетические факторы, передающиеся по аутосомно-доминантному типу, а само заболевание (или синдром) характеризуется склонностью (предрасположенностью) к развитию внутрипеченочного холестаза в процессе беременности, который обусловлен гормональной дисфункцией – воздействием эстрогенов, прогестерона и других плацентарных гормонов, вызывающих торможение выработки гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к повышенному синтезу холестерина в печени и нару шению желчеобразования и желчевыведения. ВХБ отличается семейным характером и встречается у родственников первой степени родства.
Клинические симптомы ВХБ обычно появляются в третьем триместре беременности, редко – раньше и включают в себя мучительный кожный зуд (в 100% случаев), нарастающий в ночное время суток, и желтуху (в 20%) с выделением гипохоличного кала и темной мочи. Иногда наблюдаются тошнота и рвота, анорексия, однако общее состояние больных, как правило, не страдает. В сыворотке крови отмечают повышение активности холестатических ферментов (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), 5-нуклеотидазы, γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП), а также содержания желчных кислот, конъюгированного билирубина. Определяются билирубинурия и снижение уровня стеркобилина в кале. Активность аминотрансфераз остается в норме; снижается уровень протромбина и витамина К. В биоптате печени определяется центролобулярный холестаз без признаков повреждения гепатоцитов, воспаления и некроза, а при электронной микроскопии обнаруживают расширение желчных канальцев, потерю микроворсинок и аномальные митохондрии. Уже на 2–3-и сутки после родоразрешения все перечисленные клинические симптомы и отклонения в биохимических тестах, указывающие на внутрипеченочный холестаз, постепенно исчезают, но обычно рецидивируют при повторных беременностях, а также при приеме эстрогенов (в 60–70% случаев).
Иногда ВХБ может иметь негативные последствия для матери и плода. Возможны преждевременные роды (у 36–40% женщин) и мертворождение. Отдельные авторы полагают, что женщины, страдающие ВХБ, находятся в группе повышенного риска по отношению к таким заболеваниям, как неалкогольный стеатогепатит и панкреатит, вирусный гепатит С.
При дифференциальной диагностике ВХБ необходимо исключить вирусные, алкогольные и лекарственные гепатиты, аутоиммунный гепатит [39,40]. Кроме того, известны и другие наследственно обусловленные заболевания печени, протекающие с внутрипеченочным холестазом, такие как синдром Аагенеса-Саммерскилла (возвратный доброкачественный внутрипеченочный семейный холестаз) и болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз с фатальным исходом). Это генетически обусловленные заболевания и синдромы с аутосомно-рецессивным типом наследования. Как стало известно, патологический ген локализован в 18 хромосоме [20,21].
При лечении ВХБ используют препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан) в дозе 750–1000 мг/сут коротким курсом. Иногда назначают адеметионин, являющийся антагонистом холестатического действия эстрогенов и снижающий выраженность холестаза [1–4].
Острая жировая дистрофия печени беременных – наиболее опасное заболевание, связанное с беременностью и характеризующееся высокой летальностью. В основе этого заболевания лежит микровезикулярное жировое поражение печени, которое характеризуется накоплением в гепатоцитах микровезикулярных капель жира, что осложняется нарушением функций их митохондрий и рибосом. В патогенезе острой жировой дистрофии печени имеет значение нарушение митохондриального окисления жирных кислот и дефицит внутриклеточной энергии в гепатоцитах.
Клинически болезнь протекает с фульминантной печеночной недостаточностью и желтухой (у 98% больных), тошнотой и рвотой. В биохимическом анализе крови характерны повышение ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), ферментов холестаза (щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы), гипербилирубинемия (без признаков гемолиза), тромбоцитопения, нейтрофилез, повышенная концентрация мочевой кислоты. У части больных наблюдается анемия (при кровотечении и синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания).
В инструментальной диагностике используют компьютерную томографию, ультразвуковое исследование (эндоскопическую ультрасонографию), биопсию печени с гистологическим изучением биоптатов, выявляющую массивное отложение жира – жировую инфильтрацию печеночной ткани.
При дифференциальной диагностике следует исключить острый холецистит и холангит; вирусные гепа титы, протекающие с фульминантной печеночной недостаточностью.
Лечение. Скорейшее родоразрешение, вплоть до кесарева сечения, без чего материнская смертность достигает 80%, а после родов – варьируется от 8 до 33% [1-4,28,29].
HELLP-синдром (Hemolisis – H; Elevated Liver enzy mes – EL; Low Platelets – LP). В переводе на русский язык означает: гемолиз; повышение уровня ферментов печени; тромбоцитопения. Впервые описан в 1982 году L. Weinstein.
Этиология этого синдрома неизвестна. Развивается обычно на поздних стадиях беременности. HELLP-синдром принято рассматривать как вариант преэклампсии, протекающей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, снижением уровня гаптоглобина и признаками нарушения функций печени.
HELLP-синдром клинически характеризуется артериальной гипертонией за счет нарушения механизма регуляции артериального давления, рецидивирующим абдоминальным болевым синдромом, желтухой, оте ками, рвотой, появлением судорог. Встречается у 5-10% беременных женщин, чаще – у молодых, первородящих. В части случаев возможен переход от преэклампсии к эклампсии. Протекает с выраженными нарушениями функций печени.
В диагностике используют биохимическое исследование крови, при котором определяются: высокий уровень ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и неконъюгированного билирубина.
Отмечается снижение уровня гаптоглобина в крови и присутствие шизоцитов, представляющих собой фрагментированные пойкилоциты. Этот синдром обозначают, как “микроангиопатический гемолиз». При биопсии печени определяются некрозы гепатоцитов, неспецифические дегенеративные изменения. В дифференциальной диагностике необходимо исключить вирусные гепатиты путем определения соответствующих антигенов и антител.
Материнская смертность составляет в среднем 3% (от 1,5 до 25%), а перинатальная смертность новорожденных превышает 20%.
Лечение. Специфического лечения синдрома HELLP не существует. Наиболее эффективно досрочное родоразрешение. Используют также глюкокортикостероиды, трансфузии крови и ее компонентов 3.
Беременность при наличии заболеваний печени. При беременности течение острого вирусного гепатита А существенно не отличается от такового у небеременных. При этом инфицирования плода не происходит.
Вирусные гепатиты В и С при беременности протекают более тяжело с длительным периодом желтухи, выраженной интоксикацией и печеночной энцефалопатией. Что касается плода, то его инфицирование возможно при наличии на коже ссадин и повреждений. При выявлении в крови у матери HBeAg+ риск инфицирования плода достигает 2-15%.
При наличии у беременных женщин аутоиммунных заболеваний печени – аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза или первичного склерозирующего холангита – вопрос об искусственном прерывании беременности решается индивидуально. Высокоактивное аутоиммунное поражение печени сопровождается гипогонадизмом, аменореей и может стать причиной бесплодия. Беременность может оказать иммуномодулирующее влияние на течение всех аутоиммунных заболеваний, поэтому у беременных женщин не наблюдается обострения патологического процесса в печени и становится возможным нормальное завершение беременности (у 74%). Однако у части больных отмечается ухудшение течения заболевания, нарастает активность патологического процесса, развивается печеночная недостаточность, возможны отслойка плаценты и кровотечение [39,40].
Болезнь Вильсона развивается, как правило, в молодом возрасте, сопровождается самопроизвольными абортами или бесплодием. Однако лечение Д-пеницилламином и препаратами цинка при наступлении беременности у этих больных улучшает функциональное состояние печени и восстанавливает репродуктивную способность больной, создает условия для деторождению. Вместе с тем, после рождения ребенка на фоне лечения Д-пеницилламином грудное вскармливание противопоказано [41,42].
При наличии у беременной женщины холелитиаза или калькулезного холецистита беременность усугубляет течение болезни, способствует длительному застою желчи в желчном пузыре и росту конкрементов, особенно во вторую половину беременности, когда давление в брюшной полости резко возрастает и нарушается отток желчи. Все это приводит к тому, что исходно скрытое течение холелитиаза (до беременности) приобретает клинически выраженный характер с приступами желчной колики и диспепсическими явлениями (горечь во рту, тошнота и рвота и др.). При возникновении показаний к холецистэктомии ей должно предшествовать родоразрешение [43,44].
Лечение болезней печени и желчных путей при беременности проводится теми же лекарственными средствами, что и до беременности, но следует по возможности отказаться от лекарств, обладающих гепатотоксическим действием. Так, при вирусных гепатитах противовирусная терапия при наличии беременности не проводится. Можно назначить Гептрал, препараты УДХК (Урсофальк, Урсосан), Хофитол и др. Следует помнить, что назначение фармакопрепаратов беременным при наличии у них различных заболеваний печени – это ответственная задача, а лечащий врач несет личную ответственность за здоровье беременной женщины и еще не родившегося ребенка.