Болезнь цельвегера что такое
Болезнь цельвегера что такое
Синдром Цельвегера (цереброгепаторенальный синдром). Это редкое заболевание с летальным исходом передается по аутосомно-рецессивному типу. Синдром Цельвегера служит прототипом группы пероксисомных заболеваний, имеющих сходные клинические проявления и биохимические нарушения. У младенцев с синдромом Цельвегера дизморфия лица, включая выпуклость в лобной области и крупный передний родничок. Затылок уплощен, характерны аномалии ушных раковин. Как правило, выявляются готическое нёбо, чрезмерное развитие кожных складок шеи, выраженная мышечная гипотония и арефлексия.
При офтальмологическом исследовании — нистагмоидные движения глаз при зрительном слежении, билатеральная катаракта и атрофия дисков зрительных нервов. Генерализованные эпилептические приступы проявляются в раннем возрасте и сочетаются с тяжелой глобальной задержкой развития, выраженным двусторонним снижением слуха. Причиной тяжелых неврологических нарушений служит остановка миграции нейробластов на ранних этапах развития, приводящая к церебральной пахигирии и нейрональной гетеротопии. Гепатомегалия возникает вскоре после рождения, часто сочетается с длительной желтухой новорожденных в анамнезе. Летальный исход чаще наступает на первом году жизни.
Нейродегенеративные заболевания у детей
Нейродегенеративные заболевания с дебютом в детском возрасте включают в себя большую гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат специфические генетические или биохимические нарушения, хронические вирусные инфекции, а также значительную группу состояний неизвестной этиологии. В прошлом при подозрении на нейродегенеративное заболевание в детском возрасте проводилась биопсия мозга и прямой кишки, однако в связи с прогрессом в развитии современных методов нейровизуализации и специфических биохимических молекулярно-диагностических тестов, необходимость в применении этих инвазивных диагностических методов стала возникать редко.
Наиболее важными компонентами обследования остаются тщательно собранный анамнез и физи-кальное обследование. Отличительная особенность нейродегенеративного заболевания — прогрессирующее нарушение функций нервной системы с потерей речи, зрения, слуха, двигательной функции, часто в сочетании с эпилептическими приступами, нарушением питания и снижением интеллекта. Возраст пациента в дебюте болезни, скорость прогрессирования и основные неврологические проявления определяют преимущественное поражение белого или серого вещества мозга.
В первом случае на ранней стадии заболевания появляются признаки поражения пирамидных путей, при поражении серого вещества — выражены эпилептические приступы, снижение интеллекта и нарушение зрения. Точно собранный анамнез подтверждает регрессию приобретенных навыков, неврологическое исследование позволяет локализовать патологический процесс в нервной системе. Хотя нейродегенеративные заболевания, как правило, заканчиваются летальным исходом и терапия обычно неэффективна, правильная диагностика имеет большое значение для генетического консультирования и применения профилактических стратегий.
Трансплантация костного мозга и другие методы клеточной и генной терапии получают распространение, как методы, предотвращающие прогрессирование заболевания у пациентов, находящихся на пресимптомной стадии. Для всех заболеваний, при которых известен специфический ферментный дефект, разработана пренатальная диагностика (амниоцентез или биопсия ворсин хориона). Во многих случаях с помощью ферментного анализа можно выявить носителей заболевания.
Наследственные нейродегенеративные заболевания включают сфинголипидозы, нейрональный цероидлипофусциноз, АЛД и сиалидоз. Сфинголипидозы характеризуются внутриклеточным накоплением нормальных липидных компонентов клеточной мембраны в результате нарушения их катаболизма. Сфинголипидозы подразделяются на шесть категорий: болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше, GM1-ганглиозидоз, GМ2-ганглиозидоз, болезнь Краббе и метахроматическая лейкодистрофия.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Синдром Цельвегера
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Синдром Цельвегера является довольно тяжелым наследственным заболеванием.
Среди врачей также носит название цереброгепаторенальный синдром. Главной причиной болезни считается нехватка пероксисом в тканях организма.
Причины синдрома Цельвегера
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
Патогенез
Синдром Цельвегера является довольно редким заболеванием. Оно является прототипом пероксисомных болезней, которые проявляются с одинаковыми или похожими симптомами и нарушениями в биохимическом плане. У детей, которые болеют на синдром Цельвегера, заметна дизморфия лицевых костей: в лобной области появляется сильная выпуклость, а передний родничок отличается слишком большим размером. Ушные раковины часто развиваются аномально, а затылок слишком уплощенный. На шее развивается много складок кожи, небо – готическое, сильно заметная арефлексия и гипотония мышц.
[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]
Симптомы синдрома Цельвегера
Основными патогномоничными симптомами данного заболевания можно выделить такие:
Первые признаки
Болезнь начинает развиваться еще в неонатальном периоде. Первые признаки синдрома Цельвегера проявляются уже с самого рождения. Во-первых, вес новорожденного, больного на данную тяжелую болезнь, не превышает 2500 грамм. Строение лица довольно характерно для заболевания и отличается дисморфизмом. Все больные страдают на нарушение развития головного мозга. Могут проявляться пороки сердца и наружных половых органов.
[28], [29], [30], [31], [32]
Осложнения и последствия
К сожалению, последствия синдрома Цельвегера являются неутешительными. Во-первых, данная болезнь является причиной развития многих других довольно тяжелых заболеваний. Практически с первых же дней жизни младенцы болеют на желтуху, у них проявляются различные пороки и аномалии. Очень часто врачи замечают у пациентов гидроцефалию, лизэнцефалию и полимикрогирию. На данный момент последствия синдрома Цельвегера являются смертельными.
[33], [34]
Осложнения
Синдром Цельвегера получил свое название по имени его первооткрывателя, американского педиатра. Заболевание имеет летальный исход в очень раннем возрасте. Самыми сложными осложнениями синдрома Цельвегера можно назвать задержку в психосоматическом развитии, нарушение роста, гипотонию мышц, развитие глаукомы и катаракты, долихоцефалию, различные поражения почек и печени, аномалии сердца, легких и половых органов. Все эти аномалии являются несовместимыми с жизнью.
[35], [36], [37], [38], [39]
Диагностика синдрома Цельвегера
Предположение на синдром Цельвегера можно поставить после обычного физического осмотра врачом. Но подтвердить серьезный диагноз можно только после проведения полноценного биохимического анализа. Стоит понимать, что биогенез пероксисом нарушается у больных на синдром Цельвегера из-за мутаций в одном из тринадцати известных генов (PEX). Именно они кодируют пероксисомы. Если хотя бы в одном из этих генов проявляется мутация, то это приводит к аномалии биогенеза пероксисом.
[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]
Анализы
Как уже говорилось выше, чтобы подтвердить страшное заболевание необходимо провести биохимический анализ. Если при анализе уровня жирных кислот с довольно длинной цепочкой обнаруживают нарушения в метаболизме пероксисомальной жирной кислоты и, при этом, существует ее повышенная концентрация в плазме, можно говорить о развитии синдрома Цельвегера. При этом количество плазмогенов (С18 и С16) в эритроцитных мембранах пониженное, а пинеколиновая кислота повышенная. Чтобы удостовериться в диагнозе иногда врач может порекомендовать пройти еще один анализ: последовательности тринадцати генов PEX.
[50], [51]
Инструментальная диагностика
Чтобы обнаружить перисильвиарную полимикрогирию, а также некоторые другие пороки развития головного мозга при синдроме Цельвегера иногда используют МРТ (магнитно-резонансную томографию). Этот томографический метод позволяет без проблем исследовать внутренние органы и ткани с помощью ядерного магнитного резонанса. Благодаря такому методу можно увидеть, какие именно нарушения и аномалии была были развиты у пациента.
Какие анализы необходимы?
Дифференциальная диагностика
Среди самых популярных методов дифференциальной диагностики стоит выделить синдром Ушера 1 и 2, некоторые основные нарушения биогенеза пероксисом, поиск дефектов одного из ферментов в процессе бета-окисления жирной кислоты в пероксисомах.
Во время беременности, если врач заподозрит возможность развития у плода синдрома Цельвегера, можно провести пренатальное исследование амниоцитов, а также специальный анализ биопсии ворсин хориона на существование жирных кислот со слишком длинными цепочками. Также проводится анализ синтеза плазмелогена. Если оба анализа показали аллельные гены, которые могут вызвать синдром, стоит провести исследование ДНК с помощью пренатальной диагностики, а также диагностику генов (предимплантационную).
Так как синдром Цельвегера является заболеванием аутосомно-рецессивного типа, его можно диагностировать с помощью генетического консультирования.
[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]
К кому обратиться?
Профилактика
Профилактика синдрома Цельвегера основана, прежде всего, на правильной генетической консультации молодой семьи, а также на проведении различных методов пренатальной диагностики. Если лица с пероксисомными болезнями будут выявлены своевременно, это позволит провести все необходимые лечебные методы, которые помогут предупредить развитие нарушений в ЦНС и других системах организма.
[68], [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]
Прогноз
[81], [82], [83], [84]
Лечение синдрома Цельвегера
К сожалению, лекарств от синдрома Цельвегера на сегодняшний день не существует. Можно использовать некоторые медицинские препараты, чтобы контролировать судороги. Как правило, для этой цели подходят обычные противоэпилептические средства:
Чтобы облегчить последствия печеночную печеночной коагулопатии, можно давать назначают витамин К, а при развитии холестаза в некоторых случаях можно использовать используют жирорастворимые витамины. Иногда необходимо устанавливать специальную гастростомическую трубку, чтобы заменить недостающие калории. Постарайтесь ограничить потребление тех продуктов, в составе которых есть большое количество фитановой кислоты (коровье молоко). Младенцам с тяжелым развитием гепатопатии необходимо давать холевую, желчную и хенодезоксихолевую кислоты. Это поможет снять болевые ощущения. Так как докозагексаеновая кислота не синтезируется организмом у больных на синдром Цельвегера, ее также необходимо доставлять штучным путем.
Пероксисомальные расстройства
, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University
Есть 2 типа пероксисомальных нарушений:
С нарушенным пероксисомальным образованием
С нарушениями в отдельных пероксисомальных ферментах
Синдром Зельвегера (СЗ), неонатальная адренолейкодистрофия и инфантильная болезнь Рефсума (ИБР)
Эти нарушения являются тремя проявлениями продолжающегося заболевания, от наиболее (ZS) до наименее (IRD) тяжелого. Вызывающий заболевание генетический дефект возникает в 1 из по крайней мере 11 генов, участвующих в формировании пероксисом или импорте протеинов ( PEX-семейство генов).
Проявления включают дисморфизм лица, пороки развития центральной нервной системы, демиелинизацию, неонатальные судороги, гипотонию, гепатомегалию, кистоз почек, короткие конечности с шероховатым эпифизом (точечная хондродисплазия), катаракту, ретинопатию, дефицит слуха, задержку психомоторного развития и периферическую нейропатию.
Диагноз устанавливают путем выявления повышенного уровня в крови VLCFA, фитановой кислоты, промежуточных желчных кислот и пипеколиновой кислоты.
На данный момент специфического лечения этих заболеваний нет. Ведение заболевания в основном симптоматическое.
Ризомелиевая точечная хондродисплазия
Этот дефект пероксисомального биогенеза вызван мутациями гена PEX7 и характеризуется скелетными изменениями, включающими гипоплазию средней части лица, поразительно короткие проксимальные конечности, выступающие лобные бугры, маленькие ноздри, катаракту, ихтиоз и глубокую задержку психомоторного развития. Позвоночные расщелины также распространены.
Диагноз точечной дисплазии ризомелического типа предполагают на основании результатов рентгенографического исследования, возрастания уровня фитановой кислоты в сыворотке крови и низких уровней эритроцитарного плазмалогена в сыворотке крови; уровни VLCFA в норме. Подтверждение осуществляется при помощи генетического тестирования.
Нет специфического лечения точечной дисплазии ризомелического типа.
Х-сцепленная адренолейкодистрофия
Это расстройство вызвано недостатком пероксисомального мембранного переносчика ALDP, кодируемого геном ABCD1. Этот ген связан с Х-хромосомой и, таким образом, заболевание проявляется главным образом у мужчин. В настоящее время идентифицировано > 800 мутаций (см. ALD Info).
Церебральная форма поражает 40% больных. Начало происходит между 4 и 8 годами, и симптомы дефицита внимания Клинические проявления СДВГ является синдромом невнимательности, гиперактивности и импульсивности. Выделяют 3 типа СДВГ: преимущественно невнимательный, преимущественно гиперактивный/импульсивный и комбинированный. Прочитайте дополнительные сведения прогрессируют с течением времени до серьезных поведенческих нарушений, слабоумия, и нарушений зрения, слуха и моторных функций, что приводит к полной нетрудоспособности и смерти в течение 2-3 лет после установления диагноза. Также были описаны более мягкие подростковые и взрослые формы.
Около 45% больных имеют более мягкую форму, которая называется адреномиелонейропатией (АНМ); начало заболевания в возрасте 20–30 лет, с прогрессирующим парапарезом и нарушением сфинктера и половой функции. Около трети этих пациентов также имеют церебральные симптомы.
У пациентов с любой формой может также развиться недостаточность надпочечников Болезнь Аддисона Аддисонова болезнь – это медленно развивающаяся и обычно прогрессирующая гипофункция коры надпочечников. Она сопровождается различными симптомами, включая артериальную гипотонию и гиперпигментацию. Прочитайте дополнительные сведения 
; около 15% имеют болезнь Аддисона без неврологических повреждений.
Диагноз X-сцепленной адренолейкодистрофии предполагается на основании изолированного повышения ОДЦЖК и подтверждается на основании секвенирования генов.
Трансплантация костного мозга или стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) – быстроразвивающаяся технология, которая потенциально может позволить добиться излечения при злокачественных заболеваниях крови (лейкемиях. Прочитайте дополнительные сведения может помочь в некоторых случаях стабилизировать симптомы. Заместительная терапия стероидами надпочечников необходима для пациентов с надпочечниковой недостаточностью. Добавление в рацион смеси 4:1 глицерина триолеата и глицерина триеруката (масло Лоренцо) может нормализовать плазменные уровни VLCFA,но, по-видимому, не останавливает неврологическую дегенерацию у симптоматичных пациентов. Однако если давать его мальчикам до появления симптомов, это может замедлить прогрессирование заболевания; однозначная польза не была определена. В настоящее время проводятся клинические испытания в области генной терапии, которые уже оказались весьма успешными.
Классическая болезнь Рефсума
Генетический дефицит одного пероксисомного фермента – фитаноил-КоA-гидроксилазы, катализирующей метаболизм фитановой кислоты (общий компонент растительной пищи), – приводит к накоплению фитановой кислоты.
Диагноз болезни Рефсума подтверждается повышением фитановой кислоты и снижением уровня Пристановой кислоты в сыворотке (повышение фитановой кислоты сопровождается повышением Пристановой кислоты в ряде других пероксисомальных нарушений).
Лечение болезни Рефсума – диетическое ограничение фитановой кислоты ( 10 мг/день), которое может быть эффективным для предотвращения или задержки симптомов, если начать его до появления симптомов.
Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот у детей
Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с
 |
Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Эти заболевания отличаются резким нарушением развития детей, тяжестью течения и в совокупности занимают существенное место среди причин инвалидности и смертности детского возраста [2]. Трудности верификации отдельных болезней связаны с полиморфизмом клинической картины, отсутствием в большинстве случаев ярко выраженных, характерных проявлений, необходимостью использования с целью диагностики специальных методов исследования, а также недостаточной осведомленностью педиатров о большинстве относительно редких форм наследственных нарушений обмена веществ.
Среди разнообразных наследственных болезней обмена термином “органические ацидемии” обозначается большая группа заболеваний, которые проявляются поражением нервной и других систем и характеризуются накоплением органических кислот в биологических жидкостях организма [4].
К первой категории болезней относятся состояния, обусловленные наследственной недостаточностью ферментов, осуществляющих различные этапы преобразования углеродной цепи окси- и кетокислот — производных аминокислот лейцина, изолейцина, валина, лизина, тирозина, гамма-аминомасляной кислоты и некоторых других. В эту группу входят такие заболевания, как лейциноз, тирозинемия 1-го и 3-го типов, глутаровая ацидемия 1-го типа, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидемии, множественный карбоксилазный дефицит и др.
Подавляющее большинство этих болезней проявляется в раннем возрасте, часто в периоде новорожденности. Первые признаки возникают остро, в виде нейродистресс-синдрома (синдрома острых неврологических нарушений) — наблюдаются повышенная возбудимость (или угнетение) функций нервной системы, судороги, расстройства дыхания (апноэ, ацидотическое дыхание или одышка), мышечная гипотония, анорексия, рвота, иногда атетозы, экстрапирамидные расстройства. Эти состояния повторяются в последующие периоды жизни, причем очередные приступы, как правило, связаны с нарушением режима питания или присоединением инфекции. Постепенно обнаруживается задержка нервно-психического, а иногда и физического развития; у некоторых детей отмечается увеличение размеров печени.
В крови в острой фазе болезни определяются признаки декомпенсированного метаболического ацидоза, нередко кетоз и гипогликемия, повышение концентрации аммония, а также анемия, лейкопения. Как в крови, так и в моче в избытке обнаруживаются органические кислоты. Весьма характерно для многих органических ацидемий аминокислотного ряда появление специфического запаха мочи и пота: запах кленового сиропа — при лейцинозе, сыра или потных ног — при изовалериановой ацидемии, вареной капусты — при тирозинемии 1-го типа и др. Однако этот признак может отсутствовать.
Ко второй категории относятся патологические состояния, обусловленные нарушением биоэнергетических процессов (цикл Кребса), тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Данную группу составляют синдромы Кернса-Сейра, Лея, MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы), MERRF (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, разорванные красные фибриллы), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), лактат-ацидоз и другие виды митохондриальной миопатии. Эти заболевания обычно отличаются тяжестью течения, манифестацией преимущественно в детском возрасте, иногда в неонатальном периоде, хотя известны некоторые формы патологии, проявляющиеся у взрослых. Основные клинические симптомы включают: задержку развития, гипотонию, резкую мышечную слабость, беспокойство или сонливость, судороги, дыхательные расстройства (нейродистресс-синдром), атаксию, кардиомиопатию, нарушение сердечного ритма, нередко офтальмоплегию, нистагм, атрофию зрительных нервов, пигментный ретинит, иногда снижение слуха. Общим для всех этих заболеваний признаком является ацидоз, накопление молочной и пировиноградной кислот в крови и моче. Морфологически в мышцах выявляются различные нарушения строения митохондрий, а также своеобразные изменения мышечных волокон (разорванные красные фибриллы).
Третью категорию болезней, связанных с патологией обмена органических кислот, составляют заболевания, вызванные нарушением транспорта или митохондриального окисления жирных кислот. В эту группу входят: системный дефицит карнитина, дефицит карнитин пальмитоил трансферазы, дефицит длинно- средне- и короткоцепочечных ацил-КоА дегидрогеназ, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы и др. Большинство заболеваний проявляется в раннем детском возрасте, однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним началом и относительно доброкачественным течением.
Среди характерных для данной группы болезней симптомов можно выделить: упорную рвоту, мышечную слабость и гипотонию, нерезко выраженное и непостоянное увеличение печени, при некоторых формах болезни кардиомиопатию, эпизоды мышечных болей и миоглобинурии. Приступы обычно провоцируются длительным голоданием (более 12 часов) или физической нагрузкой.
К специфическим особенностям этого вида патологии относится сочетание гипогликемии с гипокетонемией, аномальный состав органических кислот мочи (повышенное выведение жирных кислот с различной длиной углеродной цепи), снижение уровня свободного карнитина в плазме при увеличении содержания его эстерифицированных форм. Морфологическое исследование выявляет липидные включения в мышечной ткани, жировую инфильтрацию печени. Представленные заболевания являются одной из причин синдрома внезапной младенческой смерти и синдрома Рейе.
Две последние категории болезней, по существу, представляют собой единую группу — митохондриальную патологию, которая сопровождается органической ацидурией.
По способам наследственной передачи среди митохондриальных болезней выделяют [11]:
Особое место среди органических ацидемий занимают патологические состояния нарушенного пероксисомного окисления жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С 22 и выше). Среди пероксисомных болезней выделяют три группы в зависимости от степени функциональных и морфологических нарушений пероксисом [9,10]:
Пероксисомные болезни могут проявляться в раннем детском возрасте, в том числе в периоде новорожденности (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, синдром псевдо-Цельвегера, младенческий тип болезни Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия). Ряд заболеваний манифестирует в более позднем подростковом периоде (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). Пероксисомная патология в основном отличается тяжестью поражения нервной системы, задержкой развития, судорогами, мышечной гипотонией, черепно-лицевой дизморфией, увеличением печени. Некоторым формам свойственна диспропорция скелета с укорочением проксимальных отделов конечностей. Характерно снижение зрения (катаракта, пигментный ретинит) и слуха. Среди биохимических изменений обращает внимание органическая ацидурия в виде повышенной экскреции жирных кислот с большим числом атомов углерода, гипохолестеринемия, повышенная экскреция пипеколовой кислоты, а также дефицит синтеза плазмалогенов, нарушение обмена фитановой кислоты, увеличение в сыворотке уровня промежуточных метаболитов желчных кислот.
Анализ клинических и биохимических проявлений органических ацидемий различного происхождения убеждает в их значительном фенотипическом сходстве. Первые признаки нарушенного состояния у детей появляются, как правило, в раннем возрасте. К ним, за редкими исключениями, относятся: прогрессирующее течение болезни, нарушение физического, статико-моторного развития и умственная отсталость, судороги, гипотония мышц, повышенная возбудимость или угнетение центральной нервной системы, рвота, респираторные расстройства.
Таблица 1. Основные клинические и биохимические признаки органических ацидемий различной природы
В то же время отмечается клинико-биохимическое своеобразие каждой группы органических ацидемий (табл. 1). Так, для ряда заболеваний, обусловленных дисфункцией митохондрий, характерна поздняя манифестация в подростковом возрасте или у взрослых. Обращает внимание, что некоторые клинические и обменные нарушения свойственны только определенной группе болезней. Например, кардиомиопатия, мышечные боли и миоглобинурия часто сопровождают нарушения транспорта и окисления жирных кислот. Необычный запах мочи встречается при заболеваниях, связанных с расстройствами обмена аминокислот и жирных кислот. Однако для аминоацидопатий характерны кетотические состояния, тогда как нарушения окисления жирных кислот проявляются гипокетонемией. Пероксисомные болезни отличаются сочетанием черепно-лицевых микроаномалий с тяжелой умственной отсталостью, диспропорцией скелета, выраженной гепатомегалией, снижением зрения и слуха, гипохолестеринемией.
 |
Таким образом, на основании клинических данных и результатов биохимических исследований в большинстве случаев можно заподозрить у больного патологию обмена органических кислот, в том числе митохондриальные и пероксисомные нарушения определенной природы. Установление точного диагноза требует анализа состава органических кислот крови и мочи с выявлением конкретных метаболитов, накапливающихся в биологических жидкостях. При этом предпочтительнее использование такого информативного метода, как газо-жидкостная хроматография в сочетании с хромато-масс-спектрометрией [6]. При органических ацидемиях аминокислотной природы в моче обнаруживаются дериваты соответствующих аминокислот; для заболеваний, связанных с нарушением энергетического обмена и дисфункцией митохондрий, свойственны повышенная экскреция молочной и пировиноградной кислот, ряда дикарбоновых кислот и др.; для пероксисомных болезней характерно накопление в моче жирных кислот с очень длинной углеродной цепью.
Накопленный опыт позволяет считать, что обследованию на органические ацидемии в первую очередь подлежат дети, страдающие симптомокомплексами, характеризуемыми как нейродистресс- и респираторный дистресс-синдромы. Схема обследования таких детей должна включать:
При подозрении на болезни митохондриальной и пероксисомной природы показано морфологическое исследование клеток печени, скелетных мышц и лимфоцитов крови с использованием электронно-оптических и гистохимических методов оценки активности митохондриальных ферментов (НАДФ-Н редуктазы, цитохром С оксидазы, АТФ-азы, сукцинатдегидрогеназы) и ферментов пероксисом (5).
Применение в клиниках института разработанной диагностической программы позволило выявить у детей целый ряд заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот (лейциноз, тирозинемия, изовалериановая ацидемия и др.), в том числе болезни, обусловленные нарушением функции митохондрий (синдром Кернса-Сейра, различные виды митохондриальной миопатии, дефицит ацил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот и др.) и пероксисомные болезни (ризомелическая точечная хондродисплазия).
Своевременная диагностика заболеваний позволяет осуществлять целенаправленные лечебные мероприятия, способствующие предупреждению поражения центральной нервной и других систем организма, а нередко и устраняющие угрозу жизни пациентов. При большинстве органических ацидемий аминокислотного ряда используется диетотерапия с резким ограничением белка в рационе до 1–1,5 г/сутки. Тиамин-зависимая форма лейциноза поддается лечению большими дозами витамина В1 (10 мг/сутки и выше). Для лечения множественного дефицита карбоксилаз успешно применяется биотин (5-40 мг/сутки). В последнее время в терапии метилмалоновой и пропионовой ацидемий нашли применение антибиотики, в частности ампициллин. Для выведения больных из угрожающих жизни состояний применяются методы диализа.
Терапия заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий, представляет большие трудности. Исключение составляют патологические состояния, обусловленные нарушением транспорта и метаболизма жирных кислот. При лечении болезней этой группы используются диетические мероприятия (дробное питание с небольшими промежутками между приемами пищи, ограничение жиров и обогащение рациона углеводами), карнитин, исключение переохлаждения, физических и эмоциональных перегрузок. Основной принцип терапии других форм митохондриальной патологии — применение кофакторных препаратов: коэнзима Q 30-300 мг/сутки; аскорбиновой кислоты 1000-4000 мг/сутки; рибофлавина 100 мг/сутки; тиамина 200-1000 мг/сутки; карнитина 100 мг/кг/сутки [7].
Способы лечения пероксисомных болезней в настоящее время не отработаны. Отмечены положительные результаты диетотерапии с ограничением жиров и дополнительным введением эфиров липидов, эруковой и олеиновой кислот при Х-сцепленной адренолейкодистрофии и болезни Рефсума. В ряде случаев улучшению состояния больных способствовало использование плазмофереза.
Пути профилактики органических ацидемий связаны с установлением природы болезни, медико-генетическим консультированием семьи, дальнейшей разработкой и внедрением способов пренатальной диагностики заболеваний, основанных при большинстве форм патологии на определении уровня соответствующих органических кислот в амниотической жидкости или оценке активности ключевого фермента в клетках хориона.
Литература
1. Антошечкин А. Г., Максимова Л. А., Ченцова Т. В., Николаева Е. А. Диагностика аминоацидопатий и органических ацидурий. II Всесоюз. съезд мед. генетиков. Алма-Ата, 1990, с. 232.
2. Вельтищев Ю. Е., Казанцева Л. З., Семячкина А. Н. Наследственные болезни обмена веществ. В кн Наследственная патология человека П/ред. Вельтищев Ю. Е., Бочков Н. П. М. 1992, т. 1, с. 41-101.
3. Вельтищев Ю. Е. Состояние здоровья детей и общая стратегия профилактики болезней. Росс.вестник перинатологии и педиатрии. Приложение. М., 1994.
4. Казанцева Л. З., Антошечкин А. Г., Николаева Е. А. и др. Клинико-биохимическая диагностика наследственных форм органических ацидемий у детей. Материнство и детство, 1992, № 2-3, с. 21-25.
5. Николаева Е. А., Казанцева Л. З., Клембовский А. И. и др. Критерии диагностики митохондриальной патологии у детей. Первый (третий) Рос. съезд мед. генетиков. Тез. док. М., 1994, с. 44-45.
6. Chalmers R. A., Lawson A. M. Organic acids in man. London-New York, 1982.
7. Clarke L. A. Mitochondrial disorders in pediatrics. Clinical, biochemical and genetic implications. Pediatr. Clin. North Amer, 1992, vol. 39, P. 319-334.
8. Poulton J. Mitochondrial DNA and genetic disease. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 883-885.
9. Schutgens R. B. H., Wanders R. J. A., Niyenhuis A. et al. Genetic diseases caused by peroxisomal dysfunction. Enzyme, 1987, vol. 38, P. 161-176.
10. Stephenson J. B. P. Inherited peroxysomal disorders involving the nervous system. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 767-770.
11. Zeviani M., Bresolin N., Gellera C. et al. Nucleus-driven multiple large-scale deletions of the human mitochondrial genome: a new autosomal dominant disease. Am. J. Hum. Genet., 1990, vol. 47, P. 904-914.
Из биохимии
Митохондрии — внутриклеточные органеллы, которые играют ключевую роль в энергетическом обмене. Согласно недавно полученным сведениям, митохондрии — единственный источник экстраядерной ДНК у человека. Каждая органелла содержит несколько кольцевидных хромосом. Их гены кодируют отдельные субъединицы комплексов электронно-транспортной цепи (в частности, комплексов 1, 3, 4, 5), а также контролируют синтез группы транспортных и рибосомальных РНК [7].
Пероксисомы представляют собой субклеточные органеллы, встречающиеся во всех тканях, но особенно в больших количествах — в гепатоцитах, клетках проксимальных почечных канальцев, корковом слое надпочечников, миелиновых структурах и жировой ткани. Они активно участвуют в процессах перекисного окисления, b-окислении жирных кислот с очень длинной углеродной цепью, биосинтезе желчных кислот, плазмалогенов (эфиросодержащих фосфолипидов) холестерина и др.