Болезнь стилла что это
Болезнь Стилла у взрослых: симптомы и лечение
Болезнь Стилла: симптомы
Чаще всего болезнь Стилла у взрослых людей проявляется следующими признаками и симптомами:
Тот или иной из вышеперечисленных симптомов не во всех случаях является признаком болезни Стилла. Заболевание нужно, в первую очередь, дифференцировать с мононуклеозом и лимфомой.
Высокая температура, сыпь и болевые ощущения в суставах должны быть поводом для обращения за медицинской помощью с целью определения причины этих расстройств в организме.
Болезнь Стилла: осложнения
Чаще всего осложнения болезни Стилла связаны с хроническим воспалением суставов и органов. К наиболее серьезным осложнениям относят:
Болезнь Стилла: причины возникновения
Несмотря на проведение многочисленных исследований этиология болезни Стилла на сегодняшний день остается до конца неизученной. Ввиду внезапного начала, высокой лихорадки, лимфоаденопатии и лейкоцитоза крови можно предполагать об инфекционной природе заболевания, однако единого возбудителя пока не выявлено. Болезнь Стилла может ассоциироваться с вирусом краснухи, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барра, парагриппа, эшерихиями, микоплазмой.
В развитии болезни Стилла специалисты не исключают и наследственную предрасположенность, несмотря на отсутствие окончательных результатов, подтверждающих связь заболевания с локусами HLA.
В пользу иммунологической теории, согласно которой болезнь Стилла относят к заболеваниям аутоиммунной природы, говорят случаи обнаружения у больных циркулирующих иммунных комплексов, обуславливающих развитие аллергических васкулитов.
Болезнь Стилла: диагностика
Ввиду того, что специфические диагностические признаки заболевания отсутствуют, выявление болезни Стилла представляет достаточно непростую задачу для врача-ревматолога. Основные задачи специалиста, который проводит диагностику при подозрении на болезнь Стилла: наблюдать пациента в течение определенного периода, а также исключить другие заболевания, имеющие аналогичную клиническую картину (в первую очередь, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, ревматическую лихорадку)
Клинический анализ крови показывает наличие выраженного лейкоцитоза и ускоренного СОЭ (чаще всего показатели СОЭ превышают показатель в 50 мм/ч).
Биохимическое исследование крови при болезни Стилла позволяет выявить повышение уровня белка, характерных для острой фазы воспаления: сывороточного амилоида А, ферритина, С-реактивного белка. При этом, несмотря на наличие типичных для болезни Стилла клинических признаков, в крови не выявляется антинуклеарный и ревматоидный фактор. Биохимическое исследование функции печени позволяет выявить увеличенную активность её ферментов.
По результатам рентгенологического исследования суставов выявляется наличие выпота в полости сустава, отечности мягких тканей, иногда – остеопороза костей, образующих сустав.
Хроническая форма болезни Стилла проявляется анкилозами в запястьевых суставах. В асептической синовиальной жидкости, полученной в результате проведения пункции суставов, обнаруживаются воспалительные изменения.
В некоторых случаях необходимо проведение биопсии лимфоузлов для исключения их злокачественного метастатического поражения.
При наличии сердечно-легочных проявлений болезни Стилла больным рекомендуется посетить пульмонолога и кардиолога, выполнить рентгенографию легких, ультразвуковое исследование плевральной полости и сердца, электрокардиограмму и другие исследования.
При постановке диагноза специалисты Юсуповской больницы дифференцируют болезнь Стилла с другими заболеваниями, имеющими схожую симптоматику (исключают ревматоидный и псориатический артрит, дерматомиозит, лимфому, туберкулез, саркоидоз, гранулематозный гепатит, инфекционный эндокардит, системные васкулиты и пр.).
Болезнь Стилла у взрослых: лечение, выздоровление
Для лечения пациентов с диагностированной болезнью Стилла врачи клиники терапии Юсуповской больницы назначают прием следующих лекарственных средств:
Пациентам с диагнозом «болезнь Стилла» с тяжелым поражением печени рекомендуется применение гепатопротекторных средств (Гептрал и пр.).
Больным с тяжелыми артритами в полость сустава вводят глюкокортикоиды (Гидрокортизон, Депо-медрол, Дипроспан и пр.) либо ингибиторы протеаз (Трасилол, Контрикал). Для наружного применения используются различные мази и гели на основе нестероидных противовоспалительных средств (Долгит, Фастум гель и пр.), а также физиотерапевтические методы лечения.
Кроме того, пациентам с болезнью Стилла может быть назначен плазмаферез.
Болезнь Стилла у взрослых: прогноз
Предугадать развитие болезни Стилла у взрослых лиц затруднительно, несмотря на проводимую терапию. Исход заболевания может быть различным. Около 30% больным удается полностью избавиться от заболевания в течении 6-9 месяцев, у остальных болезнь Стилла может периодически обостряться или перейти в хроническую форму с развитием тяжелого артрита.
Пятилетняя выживаемость пациентов взрослого возраста составляет от 90 до 95%. Летальный исход может быть связан с вторичными инфекциями, амилоидозом, печеночной недостаточностью, нарушением свертываемости крови, сердечной недостаточностью, туберкулезом легких, респираторным дистресс-синдромом.
Диагностика и лечение болезни Стилла в Москве предлагается в Юсуповской больнице, оснащенной высокотехнологичным оборудованием, благодаря которому обеспечивается максимальная точность результатов исследований. Схема лечения разрабатывается нашими высококвалифицированными специалистами индивидуально для каждого пациента с диагнозом «болезнь Стилла». Фото помещений медицинского назначения и уютных, комфортабельных палат, оборудованных для больных, можно посмотреть на сайте Юсуповской больницы.
Болезнь Стилла взрослых: особенности клинического течения и трудности диагностики
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Болезнь Стилла взрослых – это мультисистемное воспалительное заболевание неизвестной природы, ведущими симптомами которого являются поражение суставов, лихорадка, кожная сыпь и нейтрофильный лейкоцитоз при отсутствии ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотке крови и синовиальной жидкости. Помимо описанных проявлений болезни могут развиваться лимфаденопатия, серозиты, поражение органов ретикулоэндотелиальной системы. Стоит отметить, что заболевание не имеет патогномоничных симптомов или специфических изменений при лабораторном и инструментальном обследовании, поэтому болезнь Стилла является диагнозом исключения [1].
Первое упоминание о симптомокомплексе, включающем лихорадку, сыпь и артралгии, появилось в журнале Lancet в 1896 г. [2]. Тогда он был расценен как проявление ревматоидного артрита у взрослого человека. В 1897 г. английский педиатр Джордж Стилл выпустил монографию под названием «Одна из форм поражения суставов у детей», где описал 12 случаев с подобной клинической картиной среди 22 детей с ювенильным ревматоидным артритом. Впоследствии этот симптомокомплекс был назван в честь него «болезнью Стилла» [3]. В дальнейшем подобные случаи, описанные у взрослых, относили к лихорадке неясного генеза. В 1966 г. Эрик Байвотерс впервые использовал термин «болезнь Стилла взрослых» в выступлении на Геберденовских чтениях, отметив, что признаки болезни Стилла у взрослых он считает самостоятельной нозологией, а в 1971 г. Э. Байвотерсом были опубликованы многочисленные наблюдения этого заболевания у взрослых [4].
Болезнь Стилла взрослых – это относительно редкое заболевание. Частота заболеваемости, по различным данным, составляет около 0,16–1,5 случаев на 100 тыс. населения. Мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой. Болезнь Стилла взрослых поражает лиц любого возраста, однако пик заболеваемости приходится на молодой (15–25 лет) и средний (35–46 лет) возраст [5].
В настоящее время этиология болезни Стилла неизвестна. Существует несколько теорий появления заболевания. Инфекционная теория подразумевает возникновение болезни Стилла как реактивного синдрома в ответ на инфицирование либо бактериальными микроорганизмами (Yersinia enterocolitica, Mycoplasma pneumonia), либо вирусами (вирус краснухи, вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус парагриппа). Генетическая теория предполагает связь заболевания с изменениями в структуре главного комплекса гистосовместимости. К сожалению, в настоящее время не получено данных, подтверждающих какую-либо из этих версий.
В основе патогенеза болезни Стилла взрослых лежит преобладание ответа Т-хелперов 1-го типа (Th-1) над ответом Т-хелперов 2-го типа (Th-2). Тh-1 в свою очередь приводят к синтезу провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли-альфа (ФНО–), который стимулирует выработку интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6). ИЛ-1 действует на центры терморегуляции в гипоталамусе, приводя к перестройке терморегуляции и повышению температуры тела. Также ИЛ-1 способствует активации кроветворения, продукции белков острой фазы воспаления в печени и пролиферации эндотелия. Выработка ИЛ-6 усиливается под влиянием ИЛ-1. ИЛ-6 вызывает схожие с ИЛ–1 эффекты. Кроме того, ИЛ-6 приводит к активации остеокластов.
Основу клинической картины болезни Стилла представляет собой триада симптомов в виде ежедневной лихорадки, артралгий или артритов и характерной сыпи Стилла. Также симптомами данного заболевания могут быть боль в горле, лимфаденопатия, спленомегалия, серозиты, абдоминальная боль. Стоит отметить, что при всем многообразии клинических проявлений при болезни Стилла не существует определенной модели появления симптомов [6].
Нами представлен достаточно редкий клинический случай, ярко демонстрирующий широкий дифференциально-диагностический поиск, необходимый при постановке диагноза «болезнь Стилла взрослых».
Клинический случай
Пациентка К., 53 лет, поступила в терапевтическое отделение клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова в январе 2014 г. с жалобами на ежедневное повышение температуры тела до 40°С, как правило, в вечернее время (температура снижалась после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что сопровождалось обильным потоотделением); зудящие высыпания на всей поверхности туловища, рук и ног, на лице с максимумом выраженности в вечернее время на высоте лихорадки, проходящие самостоятельно в утренние часы; боль в плечевых, проксимальных межфаланговых суставах, обоих лучезапястных суставах.
Из анамнеза известно (рис. 1), что пациентка с 17 лет страдала язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с обострениями около 2–3 раз в год. Впервые эпизод лихорадки отмечался в феврале 2012 г., когда пациентка находилась на лечении по поводу обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Во время пребывания в стационаре она отметила внезапное появление боли и припухания в левой половине шеи, повышение температуры тела до 39°С. Консультирована оториноларингологом: состояние было расценено как острый фарингит, шейный лимфаденит. Больной проводилась терапия цефтриаксоном 2 г/сут. На 5-й день антибактериальной терапии припухлость и боль в области шеи исчезли, однако сохранялось ежедневное повышение температуры до 39°С. Для уточнения причины лихорадки больной в амбулаторных условиях были проведены: компьютерная томография (КТ) шеи, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и магнитно-резонансная томография (МРТ) почек; патологии не выявлено. Повышенная температура держалась в течение 3 нед., после чего снизилась самостоятельно.
В феврале 2013 г. у пациентки возник эпизод острой опоясывающей боли в верхней половине живота, которая сопровождалась рвотой, диареей, повышением температуры тела, в связи с чем она была госпитализирована в ЦРБ г. Мытищи (Московская область). Состояние было расценено как обострение хронического панкреатита, проводилась терапия панкреатином, платифиллином с умеренным положительным эффектом. Повторный эпизод боли в животе случился 16 ноября 2013 г., в связи с чем пациентка вновь была госпитализирована в ЦРБ г. Мытищи. 22 ноября 2013 г. во время пребывания в стационаре больная отметила появление ежедневного повышения температуры тела до 40,5°С в вечернее время.
Консультирована оториноларингологом: при осмотре ЛОР-органов выявлен белесоватый налет в области левого грушевидного синуса. Для исключения рака грушевидного синуса проведена биопсия слизистой оболочки гортани: данных, говорящих об онкологическом заболевании, не получено. Пациентке проводилась терапия цефтриаксоном, ципрофлоксацином, амикацином в течение 10 дней без эффекта. При выписке лихорадка сохранялась, в связи с чем пациентка самостоятельно принимала клиндамицин, тилорон, кетоконазол, орнидазол, цетиризин без эффекта. При повышении температуры тела принимала НПВП (ибупрофен, нимесулид) с положительным эффектом. 5 декабря 2013 г. на фоне ежедневного повышения температуры пациентка впервые отметила появление зудящей сыпи на коже туловища, рук, лица. В дальнейшем сыпь распространилась на кожу нижних конечностей, спонтанно появлялась и исчезала бесследно. В то же время впервые отметила появление боли в мелких суставах кистей, лучезапястных суставах. Тогда при амбулаторном обследовании было выявлено повышение СОЭ до 30 мм/ч, С-реактивного белка (СРБ) – до 48 мг/л, РФ – до 16 МЕ/мл, титры антинуклеарных антител (ANA) были отрицательные, ANCA – отр. Пациентка консультирована оториноларингологом, гематологом, инфекционистом: патологии не выявлено.
14 января 2014 г. больная госпитализирована в Факультетскую терапевтическую клинику им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
При поступлении состояние пациентки оценивалось как относительно удовлетворительное. Температура тела 37°С. На коже туловища, верхних и нижних конечностей определялась пятнисто-папуллезная и уртикарная сыпь ярко-розового цвета, без шелушения, умеренно зудящая (рис. 2). Отеков не наблюдалось. Отмечались болезненность при пальпации в межфаланговых суставах III пальца левой кисти, ограничение активных движений в мелких суставах кисти, боль и ограничение активных движений в обоих лучезапястных суставах. Доступные пальпации лимфоузлы не были увеличены. В остальном по органам и системам – без отклонений; гемодинамические показатели оставались стабильными.
В клинике у пациентки отмечалось ежедневное вечернее повышение температуры тела до 38,5–39°С, сопровождавшееся появлением зудящих высыпаний на коже туловища, верхних и нижних конечностей (рис. 2). На фоне применения НПВП к утру температура тела снижалась до нормальных цифр, сыпь на коже бледнела, а в течение дня исчезала.
Дифференциально-диагностический поиск был основан на сочетании синдрома лихорадки неясного генеза с кожными высыпаниями, лимфаденопатией (на основании данных анамнеза), артралгиями. При этом безусловным представлялось проведение онкопоиска и исключение инфекционной природы заболевания.
Результаты рутинных лабораторных тестов не внесли ясности в диагноз. Обращали на себя внимание лишь увеличение СОЭ до 25 мм/ч, СРБ до 3,12 мг/дл (N до 0,8), некоторое повышение уровня АЛТ и АСТ до 49 и 72 ед/л соответственно. На высоте лихорадки пациентке проводился трехкратный посев крови, роста флоры не получено. Больная была консультирована инфекционистом, выполнены лабораторные исследования для исключения вирусных и паразитарных инфекций как причины лихорадки.
Пациентке было проведено развернутое инструментальное обследование: ЭхоКГ, КТ органов грудной клетки и брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, УЗИ органов малого таза, щитовидной железы, рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, пациентка консультирована ЛОР-врачом – патологии не выявлено. Таким образом, данных, свидетельствующих об онкологическом заболевании или инфекционном процессе, не получено.
Поражение кожных покровов предполагало возможность наличия диффузного заболевания соединительной ткани (ДЗСТ), в частности, нельзя было исключить васкулит и системную красную волчанку. Однако лабораторные маркеры системных заболеваний у данной пациентки отсутствовали (ANA, AMA, pANCA, cANCA, Ro, La, ASMA, anti-RNP/Sm, anti-Scl-70, anti-Jo-1 – отрицательно).
Пациентка была консультирована гематологом: признаков лимфопролиферативного заболевания не обнаружено. Больная была тщательно обследована фтизиатрами, проведены диаскинтест и реакция Манту, получены отрицательные результаты.
Нельзя было не принимать во внимание жалобы пациентки на периодически возникающую боль в области шеи, увеличение шейных лимфатических узлов в анамнезе, в связи с чем были последовательно осуществлены УЗИ и МРТ мягких тканей шеи: выявлена МР-картина лимфаденопатии шейных лимфатических узлов, дополнительных образований в мягких тканях шеи и ротоглотки не выявлено.
Таким образом, у пациентки исключены очаговая и генерализованная инфекция, не подтверждены неоплазия и гемобластоз, отсутствовали характерные диагностические критерии и необходимые лабораторные маркеры ДЗСТ. Однако наличие у больной лабораторных маркеров неспецифического воспаления, лихорадки в сочетании с сыпью, артралгиями и лимфаденопатией не позволяло полностью исключить наличие ревматологической патологии, в частности болезни Стилла взрослых. В качестве дополнительного лабораторного маркера для диагностики этого заболевания нами был исследован уровень ферритина сыворотки крови. Было отмечено почти трехкратное повышение данного показателя – 334 мкг/л (N до 120 мкг/л), что могло, при исключении других причин гиперферритинемии, также явиться подтверждением диагноза «болезнь Стилла взрослых». Таким образом, у пациентки имелись 6 диагностических критериев заболевания: большие – лихорадка более 39°С, артралгии более 2 нед., сыпь Стилла; малые – лимфаденопатия, боли в горле, отрицательные РФ и ANA. Диагноз болезни Стилла взрослых является достоверным при наличии более 5 критериев, включая 2 больших (табл. 1).
Пациентка была консультирована ревматологом клиники внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева к.м.н. С.В. Гуляевым. Наиболее вероятным диагнозом представлялась болезнь Стилла взрослых, подтверждением чему могло служить необходимое сочетание диагностических критериев. Было принято решение о проведении терапии глюкокортикостероидами: метилпреднизолон 4 мг – 4 таблетки утром и 3 таблетки днем. В связи с наличием у пациентки в анамнезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки дополнительно назначен омепразол 20 мг/сут. На фоне терапии метилпреднизолоном состояние больной значительно улучшилось: температура тела нормализовалась, сыпь исчезла, боли в суставах уменьшились. Пациентке планировалось начать терапию метотрексатом, от которой она отказалась. В течение года наблюдения удалось уменьшить дозу метилпреднизолона до 4 мг/сут, лихорадка и кожные высыпания не рецидивировали. Вместе с тем, попытка отмены метилпреднизолона привела к возобновлению болей в суставах кисти, в обоих лучезапястных суставах.
Таким образом, болезнь Стилла представляет собой редкое системное заболевание, не имеющее достаточного количества патогномоничных признаков. Однако имеющиеся клинические симптомы, встречающиеся при большом количестве заболеваний, – лихорадка, артралгии и кожные высыпания, обладают определенными особенностями, позволяющими предположить, а впоследствии и подтвердить диагноз «болезнь Стилла взрослых». Лихорадка при болезни Стилла взрослых достигает фебрильных цифр, появляется внезапно и исчезает также внезапно, иногда без приема жаропонижающих средств. Лихорадка возникает ежедневно в вечернее время, иногда наблюдаются двойные пики повышения температуры тела (днем и вечером) [7]. Зачастую повышение температуры тела, как и в приведенном клиническом случае, сопровождается появлением характерной для заболевания сыпи. Сыпь появляется и исчезает так же внезапно и самостоятельно, как и лихорадка. Сыпь, как правило, пятнисто-папуллезная, характерного «лососевого» (salmon-colored) цвета. Для сыпи Стилла характерен феномен Кебнера: сыпь быстро появляется вдоль расчесов, в местах тесного соприкосновения с одеждой. Типичная локализация сыпи – кожа конечностей, туловища, шея.
Артралгии и артриты обнаруживаются у большинства пациентов с болезнью Стилла взрослых. Чаще всего поражаются мелкие суставы кистей, лучезапястные суставы. Характерным для болезни Стилла взрослых, хотя и не вполне изученным, феноменом является развитие анкилоза лучезапястных суставов. Также у некоторых пациентов встречаются анкилозы в области стоп и шейного отдела позвоночника [8].
Общие симптомы могут в части случаев выступать на первый план и значительно беспокоить больных. Более чем у 70% пациентов процесс дебютирует с воспаления в горле, напоминающего ангину. Лимфаденопатия, гепатомегалия и спленомегалия – очень частые симптомы на ранних стадиях заболевания, отражающие инфильтрацию тканей клетками, участвующими в воспалении, а также повышение иммунной активности самой ретикулоэндотелиальной системы. Часто данные симптомы сопровождаются болями в животе, причина которых также не ясна в полной мере. Лимфаденопатия выявляется у 65% больных. Несмотря на частое присутствие, она редко доминирует в клинической картине [9].
Болезнь Стилла взрослых, моноциклическая форма (клинический разбор)
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Болезнь Стилла взрослых (БСВ) — это аутовоспалительное заболевание, относящееся по классификации МКБ-10 к другим ревматоидным артритам (М06.1). Частота БСВ в мире составляет 0,16 на 100 тыс. в год. Этиология данного заболевания неизвестна. Основными формами БСВ являются самоограничивающаяся (моноциклическая), прерывистая (полициклическая) и хроническая суставная. Особенностями клинической диагностики являются отсутствие патогномоничных симптомов, а также отсутствие в сыворотке крови и синовиальной жидкости ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду. Таким образом, диагноз БСВ является диагнозом исключения.
В данной работе представлено описание клинического случая развития БСВ у мужчины в возрасте 20 лет. Подробно рассмотрены ключевые проблемы и принципы дифференциальной диагностики данного заболевания. Авторы отмечают, что БСВ является сложной для диагностики нозологией, протекающей под маской синдрома инфекционной интоксикации с фебрильной лихорадкой и катаральными проявлениями в верхних дыхательных путях. Дифференциальная диагностика и определение генеза лихорадки требуют проведения большого объема лабораторных и инструментальных исследований. После выполнения ряда исследований, позволивших исключить ряд заболеваний, и на основании классификационных критериев M. Yamaguchi (1992 г.) (при наличии пяти критериев, два из которых — большие: лихорадка выше 39 °C не менее 1 нед. и лейкоцитоз более 10,0×10 6 /л с нейтрофилезом более 80%; три — малые: боль в горле, лимфаденопатия и спленомегалия, повышение уровня АЛТ и АСТ) был поставлен диагноз БСВ.
Авторами продемонстрирована эффективность комбинированной терапии с применением высоких доз глюкокортикостероидов (пульс-терапия метилпреднизолоном с переходом на пероральный прием 1 мг/кг в сутки) в сочетании с метотрексатом в лечении БСВ. Было выдвинуто предположение, что у данного пациента триггером аутовоспалительного процесса могло служить вирусоносительство (вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирусы герпеса). Авторы отметили, что при правильной и своевременной постановке диагноза моноциклическая форма течения болезни хорошо поддается терапии с частым достижением стойкой ремиссии.
Ключевые слова: лихорадка неясного генеза, болезнь Стилла взрослых, аутовоспалительный процесс, аутоиммунная патология, нейтрофилез, гиперферритинемия, метилпреднизолон, метотрексат.
Для цитирования: Волков К.Ю., Свинцицкая И.С., Андрияненко А.О. и др. Болезнь Стилла взрослых, моноциклическая форма (клинический разбор). РМЖ. 2020;7:28-32.
Monocyclic form of adult-onset Still’s disease (case report)
K.Yu. Volkov, I.S. Svintsitskaya, A.O. Andriyanenko, M.M. Toporkov, D.S. Aganov, A.R. Belogurov, S.A. Klyuiev
S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint-Petersburg
Adult-onset Still’s disease (AOSD) is an autoinflammatory disease classified by ICD-10 as other rheumatoid arthritis (M06.1). The incidence of AOSD in the world is 0.16 per 100 thousand annually. The etiology of this disease is unknown. There are following main AOSD forms: self-limiting (monocyclic), intermittent (polycyclic) and chronic articular. Patterns of clinical diagnosis are concerned with the absence of pathognomonic symptoms, as well as of rheumatoid factor and cyclic citrullinated peptide antibodies in the blood serum and synovial fluid. Thus, the diagnosis of AOSD is an exclusion diagnosis.
This paper describes a clinical case of AOSD progression in a male patient aged 20 years. The key problems and principles of differential diagnosis are considered in detail. The authors note that AOSD is a nosology difficult to diagnose, occurring under the mask of infectious intoxication syndrome with febrile fever and catarrhal manifestations in the upper respiratory tract. Differential diagnosis and determination of the fever genesis requires a large amount of laboratory and instrumental studies. The patient was diagnosed with AOSD after performing several studies that made it possible to exclude a number of diseases and on the basis of M. Yamaguchi (1992) 5 classification criteria, 2 of which were major (temperature rise more than 39 °C for at least 1 week; WBC more than 10.0×10 6 /L; neutrophilosis more than 80%), and 3 minor (sore throat, lymphadenopathy and splenomegaly, increased ALT and AST).
Keywords: fever of unknown origin, adult-onset Still’s disease, auto-inflammatory process, autoimmune pathology, neutrophilosis, hyperferritinemia, methylprednisolone, methotrexate.
For citation: Volkov K.Yu., Svintsitskaya I.S., Andriyanenko A.O. et al. Monocyclic form of adult-onset Still’s disease (case report). RMJ. 2020;7:28–32.
Введение
Болезнь Стилла взрослых (БСВ) — это аутовоспалительное заболевание, относящееся по классификации МКБ-10 к другим ревматоидным артритам (М06.1). Частота болезни Стилла у взрослых в мире составляет 0,16 на 100 тыс. в год. Этиология болезни неизвестна. Основными проявлениями патологии являются фебрильная лихорадка (39 °C и выше), эфемерная макулопапулезная сыпь, артралгия, нейтрофильный лейкоцитоз. Особенностями клинической диагностики является отсутствие в сыворотке крови и синовиальной жидкости ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Патогномоничные симптомы отсутствуют, диагноз болезни Стилла — диагноз исключения.
Впервые симптомокомплекс, который включал лихорадку, сыпь и артралгии, был упомянут в журнале Lancet в 1896 г. Указанный симптомокомплекс расценивался как проявление ревматоидного артрита у взрослого пациента. В 1897 г. английский педиатр G.F. Still выпустил монографию под названием «Одна из форм поражения суставов у детей», где описал 12 случаев с подобной клинической картиной среди 22 детей с ювенильным ревматоидным артритом. Впоследствии этот симптомокомплекс был назван в честь него «болезнью Стилла» (Still disease). В последующем подобные случаи, описанные у взрослых, относили к лихорадке неясного генеза. В 1966 г. E.G. Bywaters впервые использовал термин «болезнь Стилла взрослых» в выступлении на Геберденовских чтениях, отметив, что признаки болезни Стилла у взрослых он считает самостоятельной нозологией. В 1971 г. E.G. Bywaters опубликовал многочисленные наблюдения этого заболевания у взрослых [1].
Болезнь Стилла взрослых
Патогенез
Основным механизмом патогенеза заболевания считается повышенная выработка провоспалительных цитокинов за счет высокой активности Т-хелперов 1 типа и низкой супрессивной активности Т-хелперов 2 типа, что приводит к выбросу фактора некроза опухоли, который стимулирует синтез интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1 и ИЛ-6, действующих на терморегуляционный центр в гипоталамусе. Под влиянием ИЛ-1 происходит усиление кроветворения, продукции белков острой фазы воспаления в печени и пролиферации эндотелия, под влиянием ИЛ-6 — активация остеокластов [1]. Основными формами БСВ являются самоограничивающаяся (моноциклическая), прерывистая (полициклическая) и хроническая суставная [2].
Клинические и лабораторные признаки болезни Стилла взрослых
Одним из первичных проявлений болезни может являться фарингит, который не характерен для ревматических заболеваний. Поражение суставов проявляется моноартритами, в дальнейшем переходящими в деструктивные симметричные полиартриты. Часто выявляется симметричное поражение пястно-фаланговых и дистальных межфаланговых суставов. Сыпь при БСВ макулопапулезная оранжево-розового цвета, быстропроходящая, локализующаяся в местах механических раздражений, на туловище, лице и конечностях. Лихорадка фебрильная, резко манифестирующая у большинства пациентов, появляется в вечерние часы, купируется самостоятельно в течение нескольких часов. Поражение печени проявляется ее увеличением в размерах, повышением уровня трансаминаз. Лимфаденопатия характеризуется увеличением шейных и подчелюстных лимфатических узлов. Спленомегалия выявляется у 1/3 пациентов. Поражение сердечно-сосудистой и дыхательной систем проявляется перикардитом (очень редко миокардитом) и плевритом. Крайне редко развиваются двусторонние легочные инфильтраты, которые напоминают альвеолит или пневмонит. К другим редким проявлениям болезни относят умеренно выраженную боль в животе, поражение ЦНС (транзиторные экстрапирамидные расстройства, патологические рефлексы Бабинского, эпилептиформные припадки, чувствительная нейропатия), поражение почек (в период лихорадки протеинурия и микрогематурия), глаз (конъюнктивит, ирит, сухой кератоконъюнктивит).
К лабораторным признакам заболевания относят: повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз (>15×10 9 /л), повышение С-реактивного белка, уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) и щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, повышение уровня сывороточного ферритина, снижение концентрации гликозилированной фракции ферритина, повышение сывороточного ИЛ-18; в то же время РФ, АЦЦП и антинуклеарный фактор (АНФ), как правило, не выявляются [2, 3]. Гистологическая картина пунктата костного мозга — гиперплазия предшественников гранулоцитов, гемофагоцитоз [2].
Диагностика болезни Стилла взрослых
Диагностические критерии БСВ были предложены в 1992 г. M. Yamaguchi et al. [4], позднее [5] были опубликованы новые критерии; последние критерии B. Fautrel и et al. во многом повторяют критерии M. Yamaguchi et al., поскольку в большие критерии включен уровень гликолизированного ферритина 20% (чувствительность данных критериев составляет 93,5, 80,6 и 80,6% соответственно) [6].
Лечение болезни Стилла взрослых
Для лечения БСВ применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), хотя более чем у 80% больных не удается достичь ремиссии на фоне применения данных препаратов; кроме того, приблизительно у 20% развиваются нежелательные реакции. НПВП могут применяться во время периода диагностики, при моноцикличном клиническом варианте течения заболевания или в случаях изолированного и слабовыраженного артрита. Препаратами первого ряда в лечении БСВ, независимо от клинической картины, являются глюкокортикоиды. Их следует назначить сразу после подтверждения диагноза. Обычная начальная доза глюкокортикоидов составляет 0,5–1 мг/кг/сут. Также может проводиться пульс-терапия высокими дозами метилпреднизолона, особенно в случаях тяжелого поражения внутренних органов. Ответ на лечение глюкокортикоидами следует ожидать в течение нескольких часов или дней. Снижение дозы глюкокортикоидов возможно через 4–6 нед. от начала терапии, когда исчезнут симптомы заболевания и будет достигнута нормализация лабораторных показателей. Достичь контроля над активностью БСВ на фоне терапии глюкокортикоидами удается примерно у 60% больных. В случаях неэффективности данной группы препаратов или развития стероидозависимости следует назначить базисные противовоспалительные препараты (БПВП), в первую очередь метотрексат. Применение метотрексата в дозе 7,5–20 мг в неделю приводит к достижению ремиссии у 70% больных и способствует значительному снижению дозы глюкокортикоидов. Повышение уровня печеночных ферментов не является противопоказанием для его применения, но требует тщательного контроля. При недостаточной эффективности метотрексата назначаются другие БПВП (циклоспорин А, лефлуномид, азатиоприн, плаквенил). Резистентность к лечению глюкокортикоидами и БПВП является отличительной чертой рефрактерной БСВ, которая чаще протекает в форме полициклического или хронического клинического варианта и требует назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб) были первыми ГИБП, применявшимися для лечения рефрактерной БСВ. В серии клинических наблюдений рефрактерной БСВ также оказался эффективным блокатор рецепторов ИЛ-6 тоцилизумаб. Описаны случаи эффективного применения ритуксимаба [1].
Клиническое наблюдение
Нами представлено клиническое наблюдение военнослужащего по призыву, переведенного в клинику факультетской терапии ВМедА из инфекционного отделения госпиталя. Основной целью демонстрации явилось показать, насколько сложным может быть дифференциально-диагностический поиск для верификации диагноза у пациента с лихорадкой неясного генеза и каковы особенности проводимой терапии у больных с аутовоспалительными заболеваниями на примере БСВ.
Пациент С., 1999 года рождения, поступил в клинику факультетской терапии ВМедА 02.12.2019 с жалобами на периодически возникающее чувство озноба, сухость в горле, боль в мышцах бедер, голеней с обеих сторон на фоне повышения температуры тела до фебрильных цифр, похудание на 4 кг в течение месяца. Считал себя больным с 07.11.2019, когда на фоне абсолютного благополучия почувствовал озноб, боль в горле. Обратился в медицинскую службу части, выявлено повышение температуры тела до 37,5 °С, госпитализирован в лазарет с диагнозом «острое респираторное заболевание», получал лечение: бензилпенициллин 1 млн ед. 4 р./сут, противовирусные и жаропонижающие препараты. Положительной динамики не наблюдалось. Отмечались подъемы температуры до 40,2 °С. Пациент был переведен в инфекционное отделение военного госпиталя, где верифицирован диагноз острого респираторного заболевания по типу фаринготрахеита среднетяжелого течения. Получал комбинированную антибактериальную терапию (цефалоспорины, меропенем), симптоматическую противовоспалительную и жаропонижающую терапию. На фоне лечения динамики в клинической картине не отмечалось.
На этом этапе диагностического поиска выполнены следующие исследования: фиброэзогастродуоденоскопия (ФГДС), компьютерная томография (КТ) околоносовых пазух, КТ органов грудной клетки, КТ органов брюшной полости, УЗИ брюшной полости, проведены консультации стоматологом, фтизиатром, ЛОР-врачом, гематологом, ревматологом. В процессе обследования причина лихорадки не была выявлена. По данным КТ органов грудной клетки отмечалось незначительное увеличение внутригрудных (паратрахеальных и парааортальных) лимфоузлов, а также наличие плевроапикальных, плевродиафрагмальных спаек с обеих сторон. В этот период у пациента был зарегистрирован эпизод появления мелкопятнистых высыпаний на коже туловища, купировавшийся самостоятельно. Диагноз оставался неясным. Было принято решение о переводе пациента для дальнейшего обследования и лечения в клинику факультетской терапии ВМедА им. С.М. Кирова, где он находился со 02.12.2019 по 29.12.2019. Диагноз при переводе: Лихорадка неясного генеза, лейкемоидная реакция по миелоидному типу, нормоцитарная анемия легкой степени, вторичная нефропатия токсического генеза, хронический гастрит, функциональное расстройство желчного пузыря.
В первые сутки (03.12.2019) в клинике факультетской терапии ВМедА им. С.М. Кирова сохранялась фебрильная лихорадка, купирующаяся приемом парацетамола. Также на высоте лихорадки пациент стал предъявлять жалобы на боли в мышцах бедер, голеней. При объективном осмотре на слизистой мягкого неба были выявлены единичные везикулезные элементы с окружающей гиперемией, пальпаторно определялась локальная болезненность в мышцах бедер, голеней.
Отмечались изменения в общем анализе крови: лейкоцитоз — 15,0×10 9 /л, нейтрофилез — 83%, палочкоядерные нейтрофилы — 6%, метамиелоциты — 0,5%, миелоциты — 2%, лимфопения — 6,5%, СОЭ — 66 мм/ч. В общем анализе мочи регистрировали изменения: гиалиновые цилиндры– 0–1 в поле зрения (в п/з), лейкоциты — 5–7–8 в п/з, эритроциты измененные — 5–10 в п/з, эпителиоциты — 3–4 в п/з. Проба мочи по Нечипоренко: эритроциты — 21,0×10 6 /л, лейкоциты — 10,5×10 6 /л. Прокальцитонин — 0,220 нг/мл. Также обращало на себя внимание повышение уровня трансаминаз (АСТ — 85,9 Ед/л, АЛТ — 101,7 Ед/л) и креатинкиназ (КФК — 379,38 Ед/л, КФК МБ — 8 Ед/л), последнее расценивалось как следствие множественных внутримышечных инъекций. Отмечалась диспротеинемия (снижение уровня альбумина до 29,3 г/л, повышение уровня глобулинов до 45,7 г/л с преобладанием фракции α-2) и высокая острофазовая активность: СОЭ — 66 мм/ч, СРБ — 175,7 мг/л, ферритин — 749 нг/мл, фибриноген — 10,3 г/л. В последующие 4 сут положительной динамики не наблюдалось. В период обследования и постановки диагноза проводилась симптоматическая жаропонижающая, гепато- и гастропротективная терапия. У пациента сохранялись жалобы на озноб и чувство жара на фоне периодической фебрильной лихорадки.
С целью верификации диагноза был выполнен комплекс мероприятий для исключения инфекционных, онкологических, гематологических заболеваний, эндокринной и аутоиммунной патологии. Уровень прокальцитонина составил 0,220 нг/мл; трехкратный посев крови на высоте лихорадки роста микрофлоры не дал. Результаты реакции непрямой гемагглютинации к бактериям кишечной группы были отрицательны; Диаскинтест ® был отрицателен. При серологическом исследовании крови методом иммуноферментного анализа были получены положительные результаты при исследовании на IgG к нуклеарному антигену вируса Эпштейна — Барр (Epstein — Barr Virus Nuclear Antigen IgG, EBNA-IgG) и антитела класса IgG к капсидному антигену вируса Эпштейна — Барр (anti-Epstein — Barr viral capsid antigens IgG, EBV VCA IgG); также обнаружены IgG к Toxoplasma gondii (70 МЕ/мл); IgG к цитомегаловирусу (ЦМВ); IgG к вирусу герпеса 1 и 2 типов были положительны (1:1600). По результатам ПЦР мочи урогенитальные инфекции не были обнаружены. Также были учтены исследования, выполненные в инфекционном отделении госпиталя. В ходе обследования данных за острый инфекционный процесс не получено. В то же время выявленные высокий титр (1:1600) IgG к вирусу простого герпеса, положительный IgG к Toxoplasma gondii (70 МЕ/мл) и положительный IgG к ЦМВ могли быть трактованы как возможный пусковой механизм аутовоспалительного процесса. Анализ крови на ПЦР, взятый в это время, показал наличие ДНК ЦМВ 40 копий/10 5 клеток, что трактовалось инфекционистами как реактивация хронической инфекции на фоне лечения и являлось клинически незначимым. Однако при этом нельзя было не обратить внимание на роль вирусоносительства, в частности вирусов простого герпеса, цитомегаловируса и вируса Эпштейна — Барр, в активации аутовоспалительного процесса. Уровни онкомаркеров (АФП, ХГЧ, ПСА) были в пределах референсных значений. При исследовании миелограммы и клеточного костномозгового пунктата был выявлен эритропоэз нормобластический, миелоидный росток был расширен до 81,4%, отмечалась токсическая зернистость, мегакариоциты в достаточном количестве разной степени зрелости с повышенным тромбоцитообразованием. Как отмечалось ранее, данная картина миелограммы характерна для БСВ. При цитогенетическом исследовании проанализировано 20 метафаз костного мозга. Был выявлен кариотип 46, XY (20). Видимых структурных нарушений при 400-полосном G-бендинге не зарегистрировали. Также не обнаружили мутацию V617F в 14 экзоне гена JAK2-киназы и экспрессию химерного онкогена человека ВСR-ABL, что позволило исключить онкогематологические заболевания. В фенотипе лимфоцитов антиген HLA-B27 не был выявлен; антиядерные антитела (Аntinuclear antibody, ANA) и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (Antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) были отрицательны; антитела к цитоплазме нейтрофилов с определением типа свечения (сANCA, pANCA) также были отрицательны. AТ к нативной двуспиральной ДНК (дсДНК) находились в пределах референсных значений; АТ к экстрагируемому нуклеарному антигену (ЭНА/ENA-скрин) nRNP/Sm, Sm, SS-A, SS-B, Scl-70, Jo-1 — в пределах референсных значений; РФ был в норме. В иммунограмме выявлен дисбаланс основных субпопуляций Т-лимфоцитов — увеличение относительного числа цитотоксических Т-лимфоцитов и общих Т-клеток. Анализ малых субпопуляций Т-клеток свидетельствовал о росте процента Т-клеток с экспрессией маркеров натуральных киллеров CD16 и CD56, снижении относительного и абсолютного числа NK-клеток с экспрессией антигенов CD16 и CD56, и NK-клеток, экспрессирующих α-цепь антигена CD8 и обладающих способностью многократно выполнять свою цитолитическую функцию. Наряду с этим отмечалось снижение относительного и абсолютного количества общих В-лимфоцитов. Обращало на себя внимание повышение концентрации иммуноглобулина G и уровня циркулирующих иммуноглобулинов (67 ед.). По результатам исследований данных за аутоиммунное заболевание не получено.
Пациенту были выполнены УЗИ органов брюшной полости, почек, органов малого таза, мошонки, щитовидной железы; КТ органов грудной клетки и органов брюшной полости, ФГДС. По результатам указанных инструментальных исследований, данных за онкологический процесс не было получено. При проведении МРТ головы не выявили наличия объемных образований, очагов в веществе головного мозга, патологии хиазмально-селлярной области. Лихорадка эндокринного и центрального генеза была исключена. Складывалось впечатление об аутовоспалительном процессе, способном вызвать фебрильную лихорадку. Кроме того, рассматривалось предположение о редко встречающихся аутовоспалительных заболеваниях, связанных с генетическими поломками в механизмах терморегуляции: дефект в гене рецептора ФНО (семейный синдром периодической лихорадки, TNF-receptor-associated periodic syndrome, ТRAPS-синдром); семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever, FMF) и дефицит мевалонаткиназы (mevalonate kinase deficiency, MKD). Однако достаточно поздний дебют заболевания, отсутствие семейной сегрегации и типичной периодичности лихорадки, а также оценка пациента с помощью калькулятора классификационных критериев Eurofever Project, разработанных Европейским обществом детских ревматологов (Paediatric Rheumatology European Society, PRES), позволили с большой долей уверенности исключить данные нозологические формы [7]. К сожалению, генетическое обследование таких пациентов, необходимое для более надежной верификации диагноза, все еще остается труднодоступным и дорогостоящим [8, 9].
После выполнения ряда исследований, позволивших исключить ряд заболеваний, и на основании классификационных критериев M. Yamaguchi (1992 г.) (при наличии пяти критериев, два из которых — большие: лихорадка более 39 °C не менее 1 нед. и лейкоцитоз более 10,0×10 6 /л с нейтрофилезом более 80%), три малые: боль в горле, лимфаденопатия и спленомегалия, повышение уровня АЛТ и АСТ) был поставлен диагноз: Особая форма ревматоидного артрита, активная болезнь Стилла взрослых, системная клиническая форма (моноциклический вариант), системный счет — 6 баллов (лихорадка, гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, лейкоцитоз, миалгии), ФК I. Осложнения: Вторичная нефропатия токсического генеза (НПВП-нефропатия). Нормохромная нормоцитарная анемия легкой степени. Сопутствующие заболевания: Хронический гастрит, нестойкая ремиссия.
После постановки окончательного диагноза проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 500–1000–1000 мг/сут в течение 3 дней с переходом на пероральный прием преднизолона в дозе 50 мг/сут. Назначена имуносупрессивная терапия метотрексатом 20 мг/нед. На фоне удовлетворительно перенесенной пульс-терапии ГКС, гепато- и гастропротективной терапии пациент отмечал значительное улучшение самочувствия, лихорадка купирована. С учетом наличия хронической вирусной инфекции (герпесная и цитомегаловирусная инфекция) к терапии был добавлен валацикловир 1000 мг/сут. В результате проводимой терапии наблюдалась выраженная положительная динамика в виде купирования клинических проявлений (артралгий и миалгий, озноба, слабости, боли в горле), нормализации лабораторных показателей (отсутствие признаков воспалительного, мочевого, цитолитического синдромов). Пациент был представлен на военно-врачебную комиссию, по решению которой был признан не годным к прохождению военной службы и уволен из рядов Вооруженных сил.
Заключение
Данный клинический случай демонстрирует, что БВС является сложной для диагностики нозологией, протекающей под маской синдрома инфекционной интоксикации с фебрильной лихорадкой и катаральными проявлениями в верхних дыхательных путях Дифференциальная диагностика и определение генеза лихорадки требуют значительных ресурсов стационара с проведением большого объема исследований. При правильной и своевременной постановке диагноза моноциклическая форма течения болезни хорошо поддается терапии с частым достижением стойкой ремиссии. Вирусоносительство (вирус Эпштейна — Барр, ЦМВ, вирусы герпеса) может рассматриваться как пусковой механизм аутовоспалительного процесса.