Болезнь меркель что за болезнь
Страшный диагноз трясущейся Меркель
Должность высокопоставленного лица кроет в себе не только почести мирового масштаба, но и большое количество стрессов. Канцлер Германии Ангела Меркель уже четыре срока подряд не покидает свою должность, что негативно сказывается на состоянии здоровья 64-летней женщины. Немецкую представительницу власти уже давно нарекли “железной леди”, но соответствует ли прозвище реальному положению дел?
Первый приступ
В июне 2019 года состоялась официальная встреча канцлера ФРГ Ангелы Меркель с новоиспеченным президентом Украины Владимиром Зеленским. Политическое рандеву состоялось в Берлине. Оно запомнилось не столько обсуждением важных вопросов, сколько плохим самочувствием канцлера Германии. Во время традиционного прослушивания гимнов фрау Меркель очевидно испытала приступ, который сопровождался серьезным тремором. В какой-то момент женщину сильно затрясло, что зафиксировали камеры телеоператоров. Она пыталась совладать с дрожью, но безуспешно. Тремор прекратился через пару минут. В это время Владимир Зеленский находился рядом, но не обратил внимание на ухудшение здоровья своей спутницы. Мировая общественность всполошилась, поползли слухи о страшной болезни, которой страдает канцлер ФРГ. Позже Ангела Меркель и ее пресс-секретарь попытались остановить череду предположений. По версии чиновников, у знаменитой немки случилось обезвоживание организма из-за невыносимой жары. В тот день действительно было жарко и пекло солнце. Меркель призналась, что сразу после инцидента выпила целых три стакана воды. Водный баланс в организме нормализовался и ей тут же полегчало. Канцлер Германии отметила, что находится в отличной форме и не испытывает никаких проблем со здоровьем. Опытные специалисты сильно засомневались в словах знаменитого политика.
Второй приступ
Всего через неделю, а точнее 27 июня история повторилась. Приступ случился в резиденции федерального президента ФРГ Франка-Вальтера Штайнмайера. Во дворце Бельвю официально чествовали нового министра юстиции и защиты прав потребителей Германии. У Ангелы Меркель вновь случился приступ трясучки, только на этот раз списать недомогание на жару было невозможно. В помещении установлены кондиционеры, благодаря которым поддерживается комфортная температура воздуха. И на этот раз представители Меркель объяснили недомогание нехваткой воды в организме.
Третий приступ
Канцлеру ФРГ пророчат преждевременную отставку
Высшие чины немецкого правительства серьезно обеспокоены. Политик, испытывающий серьезные нарушения здоровья не способен эффективно решать дела государственной важности. Депутат Гуннар Линдеманн озвучил, что германское правительство имеет все основания требовать отставки действующего канцлера. Сейчас Германия испытывает определенные трудности, что требует полной отдачи со стороны главы государства. Члены парламента сомневаются, что Меркель способна качественно исполнять свои обязанности до запланированной передачи своих полномочий, намеченной на 2021 год. На “железную леди” оказывают колоссальное давление и требуют более подробной информации о состоянии здоровья. Скандал подогрело выступление специалиста по имени Джудит Хартер. Женщина профессионально читает по губам. Она отметила, что во время последнего приступа канцлера Германии, который случился 10 июля, Ангела Меркель без остановки повторяла своим подчиненным “я справляюсь”.
Что говорят врачи
На тревожные новости о состоянии Ангелы Меркель отреагировали врачи со всего мира. Большинство из них сомневается в правдивости информации о прекрасном самочувствии канцлера Германии. По мнению медиков подобный тремор не является пустяком. Некоторые врачи заподозрили у 64-летней немки болезнь Паркинсона, которую относят к нейродегенеративным заболеваниям. При паркинсонизме поражаются мозговые нейроны. Это приводит к множественным нарушениям здоровья, в том числе возникает тремор конечностей. Тот же эффект на организм оказывает рассеянный склероз. Немецкий доктор Уве Янке, который является действующим сотрудником немецкой клиники нейрологии и нейрофизиологии, диагностировал у канцлера ФРГ ортостатический тремор. По заверениям доктора, это заболевание является крайне безобидным и не наносит огромного вреда организму. Просто человека периодически начинает трясти, когда он находится в положении стоя. “Недуг легко контролировать с помощью медикаментозных препаратов,” — говорит доктор Янке. Самый большой недостаток данного диагноза в том, что поставлен он был на основе видеокадров.
Другой немецкий специалист по имени Кристоф Шпехт тоже вызвался прокомментировать ситуацию с канцлером Германии. Доктор наблюдал самого Михаэля Шумахера, что говорит о его высоком авторитете и востребованности. Господин Шпехт сильно сомневается в правдивости официальной версии, которая ссылается на обезвоживание организма. По мнению медика, подобный тремор может говорить о низком уровне сахара в крови и наличии сахарного диабета. Не исключает доктор и перенапряжения организма, которое вызвано неконтролируемым приемом антидепрессантов. Кристоф Шпехт отмечает, причин для подобной дрожи может быть масса, вплоть до нарушений в работе щитовидной железы. Не стоит забывать о почтенном возрасте канцлера. Госпоже Меркель требуется тщательная диагностика организма. В противном случае ничего нельзя исключать. Только подробный сбор анамнеза и лабораторные исследования могут подтвердить или опровергнуть предполагаемые диагнозы.
Почему трясет Ангелу Меркель
Ангела Меркель, 2019 год
Мир продолжает с опасением следить за состоянием здоровья Ангелы Меркель, которое в последнее время дало несколько поводов для беспокойства. Так, во второй половине текущего месяца канцлер ФРГ дважды плохо почувствовала себя на публике. Впервые такое произошло 18 июня, когда во время встречи с президентом Украины Владимиром Зеленским в Берлине Меркель охватила внезапная дрожь. Она пыталась справиться с недомоганием путем изменения положения рук, однако недуг не проходил в течение примерно минуты. Причиной случившегося была объявлена жара. По словам врача, у политика случился тремор из-за обезвоживания. Как отметила сама Меркель в общении с журналистами, после употребления воды ей стало значительно лучше:
«После этого я выпила, как минимум, три стакана воды. Видимо, их мне и не хватало. Сейчас я чувствую себя очень хорошо».
Президент Украины Владимир Зеленский и канцлер ФРГ Ангела Меркель во время встречи в Берлине, 18 июня 2019 года
Версии о пагубном влиянии берлинской жары на организм пожилой женщины придерживается врач общей практики и окружной председатель Баварской ассоциации врачей Якоб Бергер. Он убежден, что тревожиться за здоровье канцлера не стоит. Однако медик из Лондона Майк Фитцпатрик призвал не списывать дрожь на обезвоживание.
«Обычно людей так не трясет из-за обезвоживания. Из-за недоедания — возможно, но не из-за обезвоживания, — сказал специалист Daily Telegraph. — Судороги, как правило, длятся пару минут, а потом, когда температура тела восстанавливается, все прекращается. Вероятно, именно это и произошло с Меркель».
На встрече с президентом ФРГ Франком-Вальтером Штайнмайером 27 июня с Меркель вновь случился припадок. Теперь уже недуг невозможно было списать на воздействие солнечных лучей. Руководители немецкого государства находились в помещении, в котором, очевидно, была зафиксирована комфортная температура воздуха.
Меркель вновь пыталась сдержать дрожь в теле руками, и опять — безрезультатно. Правда, если Зеленский предпочел не заметить происходящее с коллегой, то теперь на проблемы с главой правительства отреагировали оперативно. Меркель поднесли стакан воды, однако она жестом отказалась сделать хотя бы один глоток.
Повторный приступ тремора у канцлера наводит на вывод об ошибочно выявленных причинах первого инцидента. Скорее всего, дело не в жаре или не только в ней. Эксперты гадают, заставит ли развивающийся у Меркель недуг завершить политическую карьеру раньше срока. Сама канцлер, которая сейчас покидает саммит G20 в Осаке, попыталась заверить общественность в отсутствии у нее серьезных проблем со здоровьем. Как и многие государственные деятели прежних эпох, она, подобно Леониду Брежневу, склонна считать, что «все рассосется».
«Я уверена, что как это появилось, так само и пройдет. Ничего особенного рассказать не могу. Я чувствую себя хорошо»,
Известный немецкий врач Кристоф Шпехт, наблюдавший легендарного автогонщика Михаэля Шумахера, выделил шесть версий происходящего с Меркель. Официальную причину — обезвоживание — он не считает основной. По мнению медика, неконтролируемая тряска может свидетельствовать о диабете у пациента и являться признаком низкого уровня сахара в крови. Кроме того, дрожь может вызвать напряжение организма и, например, применение антидепрессантов. Не исключены также проблемы с кровообращением. Также к дрожи способна привести чрезмерная активность щитовидной железы. Ну и возрастной фактор не стоит сбрасывать со счетов, подчеркнул эксперт в области здравоохранения.
«Boзpacтныe измeнeния или тaк нaзывaeмый opтocтaтичecкий тpeмop имeeт тeндeнцию пopaжaть людeй пocлe 60 лeт. Дpoжь, кaк пpaвилo, пpeкpaщaeтcя, кoгдa чeлoвeк нaчинaeт двигaтьcя»,
— отметил доктор Шпехт, слова которого передает Bild.
Профессор кафедры нервных болезней ММА им. Сеченова Ольга Воробьева отвергла предположение о том, что тремор может означать наличие у Меркель болезни Паркинсона.
«При обезвоживании работа вегетативной нервной системы может нарушаться и вызывать транзиторное нарушение ритма сердца – неконтролируемую тахикардию, которая часто сопровождается ознобоподобным гиперкинезом (приступом неконтролируемой дрожи). Человек выпивает стакан воды, и приступ, как правило, купируется», — цитирует медика vz.ru.
Меркель пребывает в должности канцлера ФРГ с 22 ноября 2005 года. Дольше нее в послевоенный период пост занимали только Конрад Аденауэр (14 лет) и Гельмут Коль (16), представлявшие, как и Меркель, партию Христианско-демократический союз (ХДС). Помимо Меркель, из всех политиков, возглавлявших правительство Германии, жив ее предшественник Герхард Шредер.
Немецкий врач поставил Меркель диагноз
Ангела Меркель, 2019 год
Канцлер Германии Ангела Меркель может страдать от ортостатического тремора — редкого и малоизученного заболевания, считает немецкий невролог Уве Янке. Его слова приводит британское издание Daily Express. Болезнь не опасна, хотя и доставляет некоторые неудобства.
Меркель уже трижды трясло на публике за последние недели. Первый раз она списала дрожь на обезвоживание, потом и вовсе отказалась комментировать свое состояние, отвечая, что с ней все в порядке.
«Я уверена, что как это появилось, так само и пройдет. Ничего особенного рассказать не могу. Я чувствую себя хорошо», — говорила канцлер.
Врачи, видевшие кадры, на которых Меркель трясет, выдвигали разные версии — от побочных эффектов лекарств до диабета и патологий щитовидной железы. Однако все, скорее всего, не так ужасно, считает Янке.
Ортостатический тремор — состояние, при котором в теле происходят быстрые сокращения мышц, чаще всего это случается в положении стоя.
Это редкое и медленно прогрессирующее заболевание, на которое врачи обратили внимание совсем недавно — первые его упоминания появились в итальянских медицинских журналах в 1970 году. Впрочем, специалисты считают, что из-за сложностей диагностики ортостатического тремора его распространенность занижается и многие случаи врачи списывают на психогенные расстройства. Однозначно поставить диагноз можно лишь с помощью электромиографии, которая выявит частоту треморной активности мышц.
Ортостатическим тремором страдают преимущественно женщины, среди них оказывается в два раза больше больных. Дебют болезни чаще всего случается после 60 лет, но может произойти даже в подростковом возрасте. Диагноз ставится в среднем через семь лет после появления первых симптомов.
Причины возникновения ортостатического тремора не ясны до конца, несмотря на растущее число научных работ в этой области. Ученые выявляют изменения в связях между мозжечком, таламусом и корой мозга, но они сходны с таковыми при других видах тремора.
Пациенты с ортостатическим тремором жалуются на неустойчивость в положении стоя, однако при ходьбе, сидя или лежа она их не беспокоит. Тремор не всегда заметен визуально, но при аускультации (выслушивании звуков, связанных с работой органов) можно различить характерные шумы, похожие на шум пропеллера вертолета.
Ортостатический тремор нередко сочетается с нейродегенеративными заболеваниями, в первую очередь — с болезнью Паркинсона.
Также встречаются деменция с тельцами Леви, синдром беспокойных ног, мигрени, эпилепсия.
Тремор слабо поддается лечению. Эффективность медикаментозной терапии колеблется от низкой до умеренной. Обычно для купирования приступов дрожи назначают противосудорожные препараты клоназепам и габапентин, они в той или иной степени помогают 30-50% пациентов.
«Ортостатический тремор купируется бензодиазепинами, — говорит Янке. — Однако у них есть побочные эффекты, такие как головокружение и усталость. Поэтому часто нужно перепробовать несколько препаратов, чтобы найти подходящий. Но тогда тремор поддается лечению».
Ту же версию ранее выдвигал и немецкий врач Кристоф Шпехт, наблюдавший автогонщика Михаэля Шумахера.
«Boзpacтныe измeнeния или тaк нaзывaeмый opтocтaтичecкий тpeмop имeeт тeндeнцию пopaжaть людeй пocлe 60 лeт. Дpoжь, кaк пpaвилo, пpeкpaщaeтcя, кoгдa чeлoвeк нaчинaeт двигaтьcя», — говорил он.
Профессор кафедры нервных болезней первого МГМУ имени Сеченова Ольга Воробьева предположила, что у Меркель может быть ознобоподобный гиперкинез — патологические внезапно возникающие непроизвольные движения в мышцах по ошибочной команде головного мозга. В основном симптом связан с нарушением работы вегетативной нервной системы. Болезнь развивается вследствие поражения нейронов различных структур головного мозга.
Болезнь Альцгеймера: причины, диагностика, лечение
Болезнь Альцгеймера является формой деменции или слабоумия, которую невозможно обратить вспять. Заболевание сопровождается прогрессирующей потерей памяти, снижением интеллектуальных способностей, ухудшением языковых и речевых навыков. Все эти симптомы в совокупности ведут к изменению поведения человека и снижению качества его жизни, итогом становится полная социальная дезадаптация.
При болезни Альцгеймера поражение тканей мозга первично. Патологический процесс связан с накоплением амилоидного белка в межуточном веществе головного мозга и формированием сенильных бляшек, тау-протеина в клетках нервной ткани и формированием типичных структур, именуемых нейрофибриллярными клубочками. Образование патологических структур приводит к повреждению и гибели нервных клеток, снижению уровня нейротрансмиттеров, ухудшению взаимодействия между отделами головного мозга.
Болезнь Альцгеймера начинается с незначительных проблем с памятью, поскольку первыми поражаются височные доли коры головного мозга. Человек забывает куда положил вещь, для чего нужен этот столовый прибор, за чем ходил в магазин, в котором часу должен прийти на работу и т.д. Человек может не вспомнить дату рождения, свой адрес проживания, имена собственных детей, может теряться в простых вопросах, например, какой сегодня день, сколько времени, где и кем он работает. Позже присоединяются нарушения речи, больной не может вспомнить нужное слово, наблюдается расстройства ориентации, человек не может найти дорогу домой.
Стадии заболевания
В течении болезни Альцгеймера выделяют три стадии. На первой стадии больной может обслуживать себя самостоятельно, на второй стадии ему не обойтись без помощи близких. Человек не может самостоятельно одеться, принять душ, помыть посуду и т.д. Во время третьей стадии зависимость от присутствия родного человека становится тотальной: больной не может выполнить ни одно повседневное действие без посторонней помощи.
Заболевание и возраст
Риск возникновения болезни Альцгеймера и других форм деменции значительно возрастает с возрастом. Единичные случаи заболевания отмечаются после 40 лет, у людей 65 лет заболевание выявляется в 10–12%, в возрасте старше 85 лет в 30–40 % случаев.
Выделяют болезнь Альцгеймера с ранним и поздним началом. Ранее начало проявляется манифестацией заболевания до 65 лет и характеризуется быстрым прогрессированием. Высказан ряд предположений о генетической составляющей заболевания. «Позднее начало» болезни Альцгеймера проявляется после 65 лет, не считается унаследованным, его течение более плавное.
Генетическая предрасположенность
Болезнь Альцгеймера вызвана множеством еще недостаточно изученных факторов. Определены три гена, мутации в которых связаны с редкими ранними семейными формами заболевания. На их долю приходится 5% всех случаев. Гены PSEN1, PSEN2 и AP, расположенные на 14, 1 и 21 хромосомах, ответственны за синтез аномальных белковых структур, являющихся патоморфологическим субстратом болезни Альцгеймера. Существует 50% вероятность того, что мутация гена будет передана каждому из детей носителя патологического гена.
С поздним началом болезни Альцгеймера связаны другие гены. Они не считаются непосредственной причиной патологического процесса, хотя могут объяснить, почему существует повышенный риск развития позднего начала у лиц, в чьих семьях отмечались случаи заболевания. Ген APOE один из них. Ген APOE отвечает за продукцию аполипопротеина Е, белка-переносчика липидов (жиры и холестерин) в крови. Ген APOE существует в трех различных формах (аллелях): Е2, Е3 и Е4. Каждый человек наследует два аллеля APOE, которые представляют комбинацию этих трех. E3 является наиболее распространенным аллелем в популяции, обнаруживается у 60% населения в целом. Наличие аллеля Е4 APOE ассоциировано с большинством семейных случаев и повышенным риском развития болезни Альцгеймера, поэтому прогностически считается неблагоприятной комбинацией.
Факторы риска
Наряду с генетическими факторами, существуют и другие факторы риска болезни Альцгеймера. К ним относятся сахарный диабет 2 типа и более мягкие формы резистентности к инсулину, ожирение, высокое кровяное давление, дислипидемия и высокий уровень воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ).
Диагностика
Точный клинический диагноз болезни Альцгеймера выставляется на основании клинической картины, благодаря использованию различных тестов и процедур, позволяющих исключить другие причины деменции. Врач оценивает личную и семейную истории болезни человека, проводит нейропсихологические тесты для измерения памяти, языковых навыков и других когнитивных функций.
Зачастую используются инструменты визуализации, такие как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), для поиска признаков травм, опухолей и инсульта, а также атрофических изменений головного мозга, наблюдаемых при прогрессировании болезни.
Лабораторные тесты, позволяющие диагностировать болезнь Альцгеймера при жизни, к сожалению, отсутствуют. Единственным точным инструментом, подтверждающим наличие заболевания, является гистологическое исследование участка головного мозга после смерти. Патологоанатомы описывают сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубочки, характерные для болезни Альцгеймера. Поскольку образование бляшек и клубочков также наблюдается при нормальном старении, то образец сравнивают с контрольным образцом нормальной ткани головного мозга человека того же возраста, но не страдающего заболеванием.
В 2011 г были разработаны новые критерии и рекомендации по диагностике болезни Альцгеймера. Выделены доклиническая, субклиническая и клиническая стадии заболевания, разработаны новые критерии синдрома деменции при болезни Альцгеймера.
Доклиническая стадия болезни Альцгеймера характеризуется отсутствием когнитивных нарушений, однако в головном мозге могут определяться амилоидные тельца. Появление биомаркеров при нейровизуализации является предвестником деменции за 10–15 лет до ее манифестации. Эта стадия выделена для того, чтобы помочь направить исследования в сторону ранней диагностики состояния.
Умеренные когнитивные нарушения из-за болезни Альцгеймера — наличие слабых изменений в памяти и способности мышления, которые не нарушают повседневную деятельность.
Деменция при болезни Альцгеймера. Память, мышление и поведенческие симптомы, которые нарушают способность человека функционировать в повседневной жизни.
Рекомендации призваны предоставить больше информации о нынешнем понимании болезни Альцгеймера и обеспечить основу для будущих исследований.
Лечение
Медикаментозная терапия включает группу препаратов ингибиторов холинэстеразы и антиглутаматэргические средства. Немедикаментозная терапия направлена на улучшение когнитивных функций и формирование нейронных связей: аэробные физические нагрузки, ведение активной социальной жизни, выполнение когнитивного тренинга.
Содержание
Дерматология в России
Зарегистрируйтесь!
Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.
Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).
Карцинома Меркеля: прошлое, настоящее и будущее
Карцинома Меркеля: прошлое, настоящее и будущее
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований – развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Введение
Со времени описания карциномы Меркеля (нейроэндокринный рак кожи, Меркель-клеточный рак кожи), сделанной Cyril Toker в 1972г., за последние 40 лет число исследований ее значительно увеличилось. В этом обзоре, мы проиллюстрируем историю карциномы Меркеля, начавшуюся в начале 19 века, первое описание клеток Меркеля до обнаружения CK20, специфического диагностического маркера, и недавнего выделения меркельклеточного полиомавируса (MCPyV). Кроме того, мы осветим начало адъювантных терапевтических подходов с радио- и химиотерапией и обсудим диагностические подходы, включающиеся в себя визуализацию и гистологический анализ у пациентов с карциномой Меркеля. Другая быстро развивающаяся и интересная область исследований – развитие пациент-специфичной и индивидуальной терапии, в частности среди пациентов с метастазами.
Открытие клеток Меркеля
Фридрих Зигмунд Меркель родился 5 апреля 1845г. и умер 28 мая 1919г. Он был германским анатомом и гистопатологом, первым, кто описал т.н. «Tastzellen» или осязательные клетки кожи. Интересно, что термин «осязательные клетки Меркеля» появился спустя 3 года после их открытия, благодаря молодому анатому Роберту Боннету (1851-1921), который позже работал с Меркелем. У млекопитающих клетки Меркеля располагаются в базальной мембране кожи и слизистой или как отдельные клетки или как скопления (нем. haarscheiben). Скопления состоят из около 50 клеток (touch dome) и находятся вблизи с нервными окончаниями, формирующими механорецепторы. Существуют другие клетки называемые «Меркельподобные клетки», также находящиеся в нервных окончаниях кожи и слизистой, но не контактирующие с нервными окончаниями. Они, вероятно, являются частью диффузной нейроэндокринной системы и не функционируют как механорецепторы. Эти клетки, вероятнее являются источником высоко злокачественной карциномы Меркеля, чем те, что соприкасаются с механорецепторами. Последние исследования смогли показать, что клетки Меркеля берут начало из нервного гребешка и находятся в кожи и частях слизистой, мигрируя туда из эктодермы.
Структура клеток Меркеля
С появлением в медицине электронной микроскопии в 1960-ых, новые значимые данные в отношении клеточной анатомии были получены. А именно в 1965г. и 1969г. Munger, Iggo и Muir показали, что клетки Меркеля – прозрачные и овальные клетки, 10-15 микрометров в длину (вдоль наибольшего размера), имеют дольчатое ядро, содержащее умеренное количество цитокератина и нейрофиламентов. Кроме того, клетки Меркеля имею шиповидные выступы, что позволяет им плотно соединяться с окружающими кератиноцитами. Нервные окончания клеток Меркеля заполенены митохондриями и оптически прозрачными пузырьками.
Экспрессия белка клетками Меркеля
Наиболее интересный факт в отношении экспрессии белка заключается в том, что эпителиальные белки, как цитокератин, но также и нейроэндокринные маркеры, как нейрон-специфичная энолаза, могут быть найдены в клетках Меркеля. В частности цитокератин 20 имеет существенное значение, как весьма специфический маркер клеток Меркеля в нормальном плоском эпителии. Кроме нейрон-специфичной энолазы, генный белковый продукт 9.5, синаптофизин, и хромогранин А обнаруживаются как правило в клетках Меркеля при иммуногистохимии.
Первое описание карциномы Меркеля
В 1972г. Токер первым описал трабекулярную карциному кожи. В те дни, он был патологом медицинской школы горы Синай (Mount Sinai School of Medicine) городского университета Нью-Йорка и позже профессором патологии и главой отделения хирургической патологии в больнице университета Мэриленда и медицинской школы Балтимора. Он проанализировал 5 случаев и описал клинические и гистоморфологические аспекты. В частности, опухолевые клетки имели широкие, овальные ядра с везикулярным хроматином и заметным ядрышками. Строение опухоли было трабекулярным, колонноподобные и инфильтративные скопления клеток располагались между пучками дермы. В отношении происхождения трабекулярной карциномы, Токер предположил, что клетки карциномы, берущие начало из эпителиальных структур, способны на формирование примитивных потовых структур, а именно, на формирование ранних плодных потовых желез. 6 лет спустя, в 1978г. Танг и Токер открыли гранулы с ядерной плотностью в 3 исходных опухолях по средством электронной микроскопии. Тот факт, что клетки Меркеля – единственные клетки в коже, которые имеют гранулы с ядерной плотностью (dense-core), привел к гипотезе, что эти трабекулярные кожные карциномы берут начало из клеток Меркеля. Дальнейшие исследования с помощью электронной микроскопии показали, что и клетки Меркеля и карцинома Меркеля имеют повторяющиеся электронные признаки. На белковом уровне иммуногистохимическая экспрессия цитокератина 20 поддерживала гипотезу, что клетки Меркеля – клеточная основа этой агрессивной клеточной опухоли. Однако, в настоящее время имеет место противоречие в отношении происхождения карциномы Меркеля. Некоторые авторы верят, что карцинома Меркеля берет начало из плюрипотентных стволовых клеток кожи. Наша исследовательская группа также (с таким же успехом) смогла показать, что Bmi-1, маркер стволовой клетки, был гомогенно (одинаков) и высоко положителен во всех образцах карцином Меркеля. Следовательно, в течение последних десятилетий карцинома Меркеля была описана под названием трабекулярной карциномы кожи кожной нейроэндокринной карциномы и карциномы Меркеля. Термин карцинома Меркеля был впервые предложен De Wolff-Peeters в 1980г. и остается наиболее используемым и принятым термином. Однако действительно ли карцинома Меркеля развивается из клеток Меркеля – данные до сих пор подвергаются спорам. Безо всяких сомнений, необходимо больше исследований для уточнения происхождения карциномы Меркеля, потому что системная терапия пациентов с диссеминированной болезнью, вероятно, окажет значительное влияние на выживаемость и излечение благодаря подходам, основанным на происхождении раковых клеток.
CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля
В десятилетие следующее за открытием карциномы Меркеля, сообщения о патогенезе, течение и лечение карциномы Меркеля были немногочисленны из-за ее редкости, как таковой, недостатка биомаркеров для диагноза и неунифицированной стадийной классификации. В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.
Прогностические факторы карциномы Меркеля
В последних опубликованных исследованиях было показано, что иммуносупрессия и запущенная стадия болезни являются значительным прогностическим фактором для снижения выживаемости у 240 пациентов с карциномой Меркеля. Интересно, что размер опухоли не влиял на выживаемость. Touzé с коллегами обнаружил, что высокий титр антител к MCPyV – значительный прогностический фактор для выживаемости без прогрессии. Другое исследование, выполненное Poulsen и коллегами показало, что с другой стороны стадия была значительным прогностическим фактором для лучшей выживаемости, а внутриопухолевая инвазия CD8+ лимфоцитов – важный биомаркер улучшенной выживаемости среди пациентов. Это наблюдение может быть подчеркнуто исследованием проведенным Sihto с коллегами. Эта исследовательская группа смогла показать на 116 пациентах, что помимо внутриопухолевой инфильтрации CD8+ клетками, высокое количество CD3+ является важным прогностическим фактором улучшенной выживаемости среди пациентов. Клинические факторы, как толщина опухоли, размер пол и возраст, не являются достоверными прогностическими факторами в целом и для излечения от болезни.
Обнаружение полиомавируса карциномы Меркеля
В 2008г. Feng и ассистенты обнаружили новую вирусную последовательность в 4 образцах ткани карциномы Меркеля. После анализа было показано, что они последовательность принадлежит полиомавирусу, который соответственно назвали полиомавирус карциномы Меркеля. Дальнейшие исследования показали преобладание от 40% до 100% MCPyV в образцах карциномы. В частности, полиомавирус кодирует большие и малые Т-антигены, которые связаны с белками, отвечающими за вирусную репликацию и инактивацию белка р53 и белка ретинобластомы. Feng и ассистенты наблюдали моноклональную вирусную интеграцию в 5 из 10 (50%) образцов пациентов. Также интересно, что первичные и метастатические ткани карциномы Меркеля продемонстрировали идентичные вирусные интеграционные структуры, показывающие, что интеграция вируса предшествует метастатическому распространению рака. Число исследований, рассматривающих экспрессию MCPyV значительно увеличилось за последние 3 года. В частности, в большом австралийском исследовании Paik и соавторы смогли показать, что большой Т протеин MCPyV был выявлен в 7% образцов, локализованных на голове и шеи, и в 24% на других анатомических областях. Однако с тех пор не известно, имеет ли место экспрессия большого Т-протеина MCPyV в образце карциномы Меркеля у пациентов с малым нахождением на солнце. Наша группа недавно провела исследование и показала, что большой Т-протеин MCPyV высоко экспрессируется в первичных, а также метастатических поражениях. Это наблюдение соотносится с двумя, важными в клиническом отношении, пунктами: изначально большой Т-протеин MCPyV может быть просто и не затратно обнаружен CM2B4, высоко чувствительными и специфическими мышиными моноклональными антигенами, в образце с недостаточной иммунореактивностью в отношении СК20. Во-вторых, экспрессия большого Т-белка MCPyV однородно сверхэкспрессируемого в первичных и что более важно в метастизированных лимфоузлах, может использоваться как мишень для системной терапии у пациентов с диссименированной болезнью с плохим прогнозом.
Лечение пациентов с карциномой Меркеля
Хирургия и послеоперацинная радиотерапия
Первое ретроспективное исследование в отношении лечения пациентов с карциномой Меркеля было проведено в Anderson Cancer Center. Между 1966 и 1983гг. на лечении находился 41 пациент с карциномой Меркеля. Это смогло показать, что широкое хирургическое иссечение первичного образования с диссекцией шейных лимфоузлов и адъювантной радиотерапией – лучшее лечение для контролируемой региональной болезни. Первое и до настоящего времени производящее должное впечатление исследование было подготовлено в 2003г. группой TASMAN. Интересно, что это исследование показало, что адъювантная радиотерапия значительно продливало безрецидивную выживаемость, в то время как облучение не влияло на общую выживаемость.
Хирургия по Мосу
Лучевая терапия
Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. Среди пациентов, которым не проводилось хирургического лечения из-за низкого медицинского исполнения, может быть предложено первичное лечение радиацией, демонстрирующее прекрасный исход и местно-регионарный контроль. Противоречие еще существует в отношении лечения болезни при локализации на шее. Большинство раковых центров по всему миру предпочитает выполнять селективное иссечение с адъювантной лучевой терапией. Однако многочисленные исселедования показали, что только лучевая терапия шеи сопоставима с местно-региональным контролем при хирургии. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией. Такая оценка уже имеет место при плоскоклеточном раке ротоглотки. У этих пациентов, наличие вируса папилломы человека определяет, будет ли пациент подвергаться первичной лучевой терапии или хирургии с адъювантной радиотерапией.
Химиотерапия
В середине 80-ых были проведены несколько исследований для оценки эффективности химиотерапии у пациентов с диссеменированной карциномой Меркеля. В течение первых попыток лечения метастазов карциномы Меркеля, регламент был выбран схожий с тем, что используется для мелкоклеточного рака легкого, из-за их схожей нейроэндокринной дифференциации и гистопатологических особенностей. George и соавторы ввели карбоплатин и сообщили о положительном эффекте на выживаемость без прогрессирования. В последующие годы было опубликовано гигантское число исследований серий случаев, демонстрируя терапевтических исход после моно- или комбинированного лечения с лучевой терапией. Такие вещества, как карбоплатин, цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфамид, доксорубицин (или эпирубицин), винкристин с/без преднизолоном и этопозид были использованы с надеждой на значительное улучшение исхода лечения. Известно, что этопозид лучше переносился и показал значительное улучшение в одном исследовании. К сожалению, до сих пор не существует химиотерапии первой линии для пациентов с карциномой Меркеля. Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезни, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Без сомнений необходимы новые системные лечебные стратегии для пациентов с карциномами Меркеля. Одна из таких новых стратегий названа таргетной противораковой терапией. Такие подходы кажутся очень многообещающими при лечении различных типов рака, т.е. опухолей ЖКТ или почечных карциномах. Из-за редкости болезни число имеющихся исследований ограничено. Первые исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Позже мы провели исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и мы смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Глядя на результаты этих многообещающих исследований, подтверждается необходимость дальнейших клинических исследований по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля. Последние 2 исследования показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором при карциноме Меркеля.
Визуализация
Перспективы
С момента открытия клеток Меркеля в коже в 19 веке и описания карциномы Меркеля в начале 70-ых, было введено много новых методов для диагностики, визуализации и лечения. Однако ведение пациентов с карциномой Меркеля – серьезный вызов для клиницистов, а также для пациентов и их семей. Первый шаг для оптимального лечения – клиническое обследование и лабораторные исследования, включающие гистологию, эксцизионную или игольную биопсию, визуализация опухоли и метастазов, и, наконец, терапевтический план с междисциплинарным подходом. В частности, диагноз карциномы Меркеля основан на СК20 позитивности, определенной иммунногистохимически, стадийности, определенной УЗИ, КТ/МРТ и ПЭТ-КТ. Начальное лечение включает в себя хирургическое удаление и лучевую терапию – в настоящее время терапия выбора. У пациентов с рецидивом или местнорегиональными или метастазами, выбор лечения очень ограничен. В случае иссекаемой местно-региональной болезни хирургическое иссечение – аккуратный путь лечения и для большинства пациентов, к сожалению, единственный терапевтический подход. Однако при наличии метастазов, нет установленных системных терапевтических подходов. Число исследований, фокусирующихся на развитии новой таргетной противораковой терапии, постепенно увеличивается, и это дает надежду на то, что новые лечебные подходы для пациентов с распространенной и системной КМ будут доступны в ближайшем будущем. В частности многочисленные исследовательские группы ищут новые подходы, беря за основу вирус карциномы Меркеля или для предотвращения инфекции или для ингибирования вирус-индуцированного развития опухоли.