Болезнь кленового сиропа что это
Лейциноз – наследственная болезнь, в основе которой лежит дефицит дегидрогеназ кетокислот с разветвленной цепью, а также нарушение метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина и валина. Проявляется патологической слабостью, тихим плачем, рвотой, мышечными подергиваниями, характерным «кленовым» запахом мочи, задержкой психомоторного развития. При кризе возникают нарушения дыхания и кровообращения, потеря сознания. Диагностика включает анализ на аминокислоты и производные (кровь, моча), молекулярное-генетическое исследование и скрининговые пробы мочи. Для лечения используется диета с протеиновыми смесями, освобожденными от разветвленно-цепочечных аминокислот (BCAA).
МКБ-10
Общие сведения
Синонимы лейциноза – болезнь разветвленных кислот, разветвленноцепочечная кетонурия, короткоцепочечная кетоацидурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа. Происхождение синонимичных названий связано с историей исследования данной патологии. В начале 1954 года австрийско-американский детский невролог Дж. Х. Менкес впервые описал заболевание, при котором у больных определялся специфический запах мочи, схожий с запахом древесного сиропа и жженого сахара. Еще одно, менее распространенное название – синдром Менкеса. Болезнь отнесена к категории редких (орфанных, «сиротских») патологий. Диагностируется с частотой 1 случай на 120-300 тысяч новорожденных.
Причины лейциноза
Развитие болезни обусловлено наличием пары мутационных генов, кодирующих производство дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот. При недостаточности этого фермента нарушается процесс катаболического распада лейцина, аллоизолейцина, изолейцина, валина. Структура дегидрогеназы представлена четырьмя белковыми соединениями: Е3, Е2, альфа-субъединицей E1, бета-субъединицей Е1. Выявлена локализация генов, ответственных за синтез компонентов энзимных комплексов: a-субъединицу протеина E1 кодирует ген BCKDHA на 19 хромосоме, b-субъединицу E1 – ген BCKDHB на 6 хромосоме, Е2-протеин – ген DBT на 1 хромосоме, протеин Е3 – ген DLD на 7 хромосоме. Наследственная передача происходит аутосомно-рецессивно, заболевание проявляется у ребенка, получившего пару мутантных генов одной локализации. При передаче мутации только от одного родителя симптоматика отсутствует, потому что доминантный ген обеспечивает организм необходимым количеством фермента.
Патогенез
В основе заболевания лежит генетическая недостаточность дегидрогеназ кетокислот, имеющих боковые цепи. В жидкостях организма накапливаются разветвленно-цепочечные аминокислоты и их производные: 2-кетоизокапроновая, 2-кето-3-метилвалериановая и 2-кетоизвалериановая кислоты. Избыток лейцина и его метаболитов оказывает нейротоксическое действие. При этом возникает дефицит других аминокислот, таких как аланин, глицин, глутамин, тирозин, триптофан. Нарушается их транспорт внутри клеток, формируются расстройства нейромедиаторной передачи. Развивается кетоацидоз, гипогликемия на фоне снижения глюконеогенеза, гипонатриемия, гипераммониемия, угнетаются процессы окислительного фосфорилирования.
При форме лейциноза, вызванной деструкцией протеина E3, патогенез более сложен. Данная субъединица является компонентом нескольких ферментных комплексов, которые принимают участие в метаболизме пирувата и осуществлении цикла Кребса. В результате структурного и функционального дефекта этих комплексов меняется энергетический обмен клеток, возникает лактатацидоз.
Классификация
На начальных этапах исследования лейциноз описывался как быстро прогрессирующее, развивающееся с первых дней жизни и неизбежно приводящее к летальному исходу заболевание. Позже было установлено, что существует несколько разновидностей патологии с разным временем дебюта, течением и прогнозом. В настоящее время выделяют пять форм лейциноза:
Симптомы лейциноза
У детей с классической формой заболевания симптоматика появляется в первую неделю жизни. Начало всегда острое. Дебют лейциноза характеризуется резким ухудшением общего состояния новорожденного – развитием генерализованных судорог, патологической возбудимости, гипертонии мышц, неукротимой рвоты, обезвоженности. Ребенок кричит, отказывается есть. Состояние возбужденности сменяется патологической вялостью. Обнаруживаются признаки угнетения ЦНС, нарастает сомноленция, а затем кома. Поверхность кожи слущивается, покрывается эритемами. Моча пахнет кленовым сиропом. Ребенок чрезмерно уязвим в отношении инфекций, отстает в психическом, моторном развитии. Заболевание завершается скорой смертью, основной причиной которой становится отек головного мозга.
При интермиттирующей форме приступы сопровождаются возникновением мозжечковой атаксии – у больного нарушается походка и координация движений. Между приступами клиническая симптоматика отсутствует. Промежуточный лейциноз протекает тяжелее. Приступы не имеют четких временных границ, волнообразно нарастают и затихают. Дети отстают в развитии, страдают от атаксии, судорог и мышечной гипотонии, поздно осваивают ходьбу, манипулятивные действия, речь. Симптомы тиаминзависимой формы могут быть легкими или умеренными. Как и двух предыдущих вариантах, доминируют признаки нарушения походки и координации движений, мышечный тонус снижен, возможны судороги. У пациентов с Е3-зависимой формой наблюдается прогрессирующее отставание моторного и психического развития, рвота, мышечный гипотонус, расстройства дыхания. Периодически выявляется гипогликемия с апатией, слабостью, головокружениями, повышенной сонливостью.
Осложнения
При совместимых с жизнью формах лейциноза основным осложнением является отставание в психическом и физическом развитии. Выраженность нарушений варьируется: иногда больные способны к самообслуживанию, ведут автономный образ жизни, посещают школу, в других случаях нуждаются в постоянном уходе, с трудом осваивают простые двигательные навыки и речь. Отсутствие медицинской помощи пациентам с острой формой лейциноза и при кризах приводит к тяжелым осложнениям – отеку мозга, острой недостаточности почек и печени. Данные состояния становятся причиной смерти больных.
Диагностика
Обследованию на лейциноз подлежат все дети с отягощенным семейным анамнезом, особенно если диагноз был подтвержден у старших братьев и сестер, а также если у новорожденного после периода удовлетворительного состояния проявились характерные симптомы: отказ от еды, рвота, судороги, патологическое возбуждение или летаргия, атаксия, кома, ацидоз. Диагностика осуществляется специалистами разных направлений: педиатрами, неврологами, врачами-генетиками. На начальном этапе проводится изучение анамнеза и жалоб родителей, общий осмотр ребенка с определением мышечного тонуса и веса, оценкой двигательной активности. С целью подтверждения диагноза, исключения гипоксических поражений ЦНС, внутримозговых кровоизлияний, острых инфекций и наследственных патологий обмена веществ назначаются лабораторные исследования:
Лечение лейциноза
Терапевтическая тактика ориентирована на подавление производства токсичных метаболитов BCAA, стимуляцию процессов анаболизма, снижение скорости кетоацидоза, предупреждение отека мозга и поражения внутренних органов. Лечебные мероприятия всем больным проводятся в плановом режиме, при развитии острого криза – в экстренном порядке. Плановые процедуры включают:
Метаболический криз требует немедленной госпитализации и проведения интенсивной терапии. Больных полностью переводят на питание из смеси аминокислот. При отказе от пищи или частой рвоте используют зонд, гастростому. Высокая калорийность питания обеспечивается введением растворов глюкозы и мальтодекстрина. Токсические продукты метаболизма удаляют с помощью перитонеального диализа и гемодиализа. При отеке головного мозга вводят гипертонический солевой раствор, диуретики.
Прогноз и профилактика
Классическая (острая) форма лейциноза характеризуется тяжелым прогрессивным течением. Ее прогноз неблагоприятен, эффективная терапия не разработана, сохраняется высокий риск летального исхода. При других вариантах болезни строгое соблюдение диеты и назначение медикаментозной терапии позволяет повысить качество жизни больных, сократить отставание общего развития, улучшить социальную адаптацию. Профилактика заключается в проведении пренатальной диагностики – определении аминокислотного состава амниотической жидкости, молекулярно-генетическом исследовании полученного при биопсии хориона материала с выявлением мутаций соответствующих генов.
Лейциноз
Заболевание лейциноз называют еще «болезнью кленового сиропа» из-за характерного запаха мочи. Данная проблема связана с нарушением обмена аминокислот. В результате, в моче обнаружено повышенное количество вещества лейцина.
Данное заболевание встречается крайне редко, его часто очень сложно диагностировать ввиду того, что недуг может протекать практически бессимптомно у детей грудного возраста.
Различают несколько вариантов лейциноза:
Причины
Лейциноз – это наследственное заболевание. Основными причинами данного недуга являются следующие факторы:
Симптомы лейциноза
Главными симптомами заболевания лейциноз принято считать такие проявления:
Как правило, заболевание проявляется на 3-14 сутки после рождения ребенка.
Если Вы обнаружили у себя схожие симптомы, незамедлительно обратитесь к врачу. Легче предупредить болезнь, чем бороться с последствиями.
Лучшие врачи по лечению лейциноза
Диагностика
Для диагностики лейциноза необходимо выполнить следующие манипуляции:
Лечение лейциноза
Чем раньше приняты меры по лечению лейциноза, тем более благоприятный прогноз выздоровления пациента. Основные моменты в лечении таковы:
Опасность
При тяжелом течении болезни могут наступать обморочные состояния и нарушение дыхания. Если не принимать комплексные меры по лечению болезни, прогноз заболевания неблагоприятный. Во избежание физического и психомоторного развития малыша, следует принимать экстренные меры после точной диагностики.
Профилактика
Профилактических мер данное заболевание не имеет. Но при своевременной диагностике и комплексном лечении возможно полное выздоровление пациента.
Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.
Текст утверждён врачом-эндокринологом Жестовский Сергей Серафимович
Болезнь «кленового сиропа» у детей. Клинические рекомендации.
Болезнь «кленового сиропа» у детей
Оглавление
Ключевые слова
Болезнь кленового сиропа
Смеси аминокислот без валина, лейцина, изолейцинаТиамин
Список сокращений
КЩС – кислотно-щелочное состояние
ДНФГ-тест – тест с динитрофенилгидразином
МРТ – магнитно-резонансная томография
МС/МС – тандемная масс-спектрометрия
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЦНС – центральная нервная система
Термины и определения
Гемодиализ – метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата «искусственная почка».
Метаболический криз – критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением преимущественно лейцина и других аминокислот с разветвленной цепью и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, дистонией, судорогами, приступами рвоты, признаками отека мозга.
Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) – сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Болезнь «кленового сиропа» (БКС) – наследственное заболевание из группы органических ацидемий, обусловленное дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и нарушением метаболизма аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Относится к классу редких (орфанных) заболеваний.
1.2 Этиология и патогенез
Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением разветвленно-цепочечных аминокислот, накоплением в биологических жидкостях их дериватов – 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Отмечается дефицит других нейтральных аминокислот (аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.), страдает их внутриклеточный транспорт, что ведет к нейромедиаторным расстройствам. Большую роль в патогенезе играет кетоацидоз, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования.
Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при «болезни кленового сиропа», представлена в Приложении Г1.
1.3 Эпидемиология
Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорожденных 1:185000.
1.4 Кодирование по МКБ-10
Е71.0 – Болезнь «кленового сиропа».
1.5 Классификация
Выделяют следующие клинико-генетические формы болезни кленового сиропа:
классическая, или неонатальная (наиболее частая);
обусловленная дефицитом Е3-протеина и сопровождающаяся лактат-ацидозом (митохондриальное заболевание).
1.6. Примеры формулировки диагнозов
Болезнь «кленового сиропа»
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
У детей старше 1 года – задержка психомоторного развития, умственная отсталость, эритематозные высыпания, частые инфекционные заболевания, судорожный синдром. Для большинства больных характерен специфический запах мочи.
В анамнезе возможны указания на родственный брак, наличие сибсов с аналогичными клиническими признаками заболевания, наличие провоцирующих факторов:
употребление большого количества белковой пищи больным с еще неустановленным диагнозом или прием пищевого натурального белка (нарушение диеты), превышающем толерантность ребенка с подтыержденным диагнозом БКС;
длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона,
интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;
физическая или психоэмоциональная нагрузка.
невыполнение ранее назначенных врачом мероприятий.
2.2 Физикальное обследование
Классическая форма характеризуется тяжелым общим состоянием, генерализованными судорогами, повышенной возбудимостью (резкий крик), отказом от пищи, упорной рвотой, мышечным гипертонусом, признаками обезвоживания. Возбуждение сменяется вялостью, угнетением центральной нервной системы, сомноленцией, комой, появляется парадоксальное дыхание, слабый пульс. Периоды мышечного гипертонуса чередуются с выраженной гипотонией. Обращает внимание необычный ароматический запах мочи, описанный как запах кленового сиропа. Заболевание протекает очень тяжело и нередко приводит к летальному исходу (основной причиной смерти служит отек мозга).
В дальнейшем дети значительно отстают в психомоторном развитии. В неврологическом статусе определяется мышечная дистония, пирамидные нарушения, судорожный синдром.
2.3 Лабораторная диагностика
Рекомендуется определение кислотно-щелочного состояния крови (cito!)
(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств I)
Комментарии: при поступлении ребенка в тяжелом состоянии в крови определяется метаболический кетоацидоз, гипонатриемия, гипогликемия, сопровождающиеся угрозой отека мозга и требующие интенсивной коррекции выявленных нарушений [1,3,5,6].
Рекомендуется исследование содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови и моче при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена и до начала лечения [1,3,5,6].
(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств I)
Условно здоровые дети
Пациенты с болезнью «кленового сиропа»
Рекомендуется определение высокоспецифичных маркеров заболевания L-аллоизолейцин и гидроксиизовалериановая кислота (производные накапливающихся продуктов аномального обмена L-изолейцина и кетоизовалериановой кислоты), которые обнаруживают в крови больных детей [1,3].
(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)
Рекомендуется в качестве основных методов подтверждения диагноза использовать тандемную масс-спектрометрию (МС/МС), аминокислотный анализ с помощью газовой хроматографии.
(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)
Не рекомендуется строго обязательное молекулярно-генетическое обследование всех пациентов [3,5].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Рекомендуется определение первичного молекулярно-генетического дефекта в плане пренатальной и преимплантационной диагностики в информативных семьях [3,5].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Комментарий: для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое исследование в области генов:
BCKDHA (MSUD тип 1A);
BCKDHB (MSUD тип 1B);
Наиболее часто встречаются мутации в гене BCKDHB (
Мутации в гене DLD ведут к особой форме болезни, которая рассматривается как митохондриальное заболевание. [1,3,4,5].
2.4 Инструментальная диагностика
Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга для выявления признаков диффузного отека мозговой ткани (особенно в острый период), изменения белого вещества мозга, мозжечка и базальных ганглиев, в частности, белого шара, таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсулы [1,3,5].
(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)
Рекомендуются рентгенография, электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек, офтальмоскопия проводятся по показаниям [1,6].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
2.5 Иная диагностика (консультативная помощь)
Консультативная помощь специалистов пациентам с подозрением на болезнь кленового сиропа рекомендуется по показаниям [1,6 ].
(Сила рекомендаций C; достоверность доказательств II)
Рекомендуется консультация психоневролога [1, 8]
Комментарии: необходима всем детям с БКС для уточнения тяжести поражения ЦНС и определения тактики лечебно реабилитационных мероприятий.
Рекомендуется консультация диетолога.
Комментарии: необходима всем детям с БКС для назначения патогенетической диетотерапии.
Рекомендуется консультация ортопеда [1, 6].
Комментарии: показана при подозрении на наличие у ребенка скелетной патологии.
Рекомендуется консультация врача-генетика [1,6].
Комментарии: показана семьям, имеющим родственников с БКС
Рекомендуется консультация офтальмолога [1,6].
Комментарии: показана при подозрении у ребенка патологии органа зрения.
Рекомендуется консультация кардиолога [1,6].
Комментарии: показана при подозрении у ребенка патологии сердечно-сосудистой системы
Рекомендуется консультация гастроэнтеролога [1, 6].
Комментарии: показана при подозрении у ребенка патологии желудочнокишечного тракта
Рекомендуется консультация аллерголога [1,6 ].
Комментарии: показана при наличии у ребенка клинических признаков аллергических заболеваний.
Рекомендуется консультация психолога и логопеда-дефектолога [1,4,6 ].
Комментарии: показана для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки больным детей и их семьям.
2.6. Дифференциальная диагностика
Проводится с гипоксическими поражениями нервной системы, внутричерепными кровоизлияниями, внутриутробными инфекциями и наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий.
3. Лечение
Стратегия лечения больных заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.
3.1 Консервативное лечения
Рекомендуется диетическое лечение, которое начинают при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов [1, 3, 4, 5].
(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)
Рекомендуется специализированная диетотерапия после подтверждения диагноза [1, 3, 4, 5].
(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)
Комментарии: Основные принципы специализированной диетотерапии включают:
строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко, детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни и старше – запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.);
обязательная компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 72 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот;
обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активации катаболизма ;
обеспечение пациента достаточным количеством жидкости;
дробные кормления без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста ;
обучение родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.
Общий белок лечебного рациона в межприступный период рекомендовано рассчитывать исходя из возрастных потребностей ребенка (Приложение Г2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения.
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II)
Комментарии:
для ребенка разрабатывается индивидуальный рацион, в котором квота натурального белка составляет от 5 до 12 г в сутки и обеспечивается за счет низкобелковых продуктов (овощей, фруктов, специализированных низкобелковых круп и продуктов на основе крахмала) ;
с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина (табл. 3) и добавки отдельных аминокислот валина и изолейцина;
Суточная потребность в аминокислотах мг/кг массы тела
ческая ценность, ккал
MSUD Anamix infant
*- все продукты зарегистрированы на территории РФ.
содержание лейцина в продуктах отличается вариабельностью. Рекомендуется пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные могут отличаться;
для облегчения расчетов лейцина в продуктах целесообразно применять стандартные таблицы, содержащие данные о количестве продукта, соответствующего 50 мг лейцина (табл. 4).
Примерный суточный набор продуктов для ребенка дошкольного возраста приведен в Приложении Г3.
Рекомендуется компенсация дефицита изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот [1,3,4,5].
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II)
Комментарии. Потребность в изолейцине и валине ниже, чем в лейцине. Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови, то могут развиваться тяжелый энтеропатический акродерматит и мегалобластическая анемия. Начальная доза изолейцина и/или валина 50-100 мг в сутки (в два приема) с целью поддержания их уровня в сыворотке крови не ниже 200-400 мкмоль/л
Рекомендуется назначение тиамина в лечебных дозировках при тиаминзависимосй форме заболевания.
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств II)
Комментарии: для диагностики тиамин-зависимой формы заболевания проводят пробное лечение тиамином, который назначается в дозе 10 мг/кг/сут сроком на 2 недели. Нормализация уровня разветвленно-цепочечных аминокислот и их метаболитов в крови и моче дает основание для подтверждения тиамин-зависимой формы БКС. В дальнейшем дети продолжают получать тиаминж (A11DA) в дозе 50-300 мг/сут, дополнительно назначают диетическое лечение с умеренным ограничением белка натуральных продуктов [1,3,4]
Рекомендуется назначение левокарнитина всем больным с БКС.
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Комментарии: левокарнитин назначается с целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвленной цепью больным на длительный срок (3-6 мес.) в зависимости от возраста назначают левокарнитин из расчета 50-75 мг/кг/сут (в 2-3 приема в течение суток) [1,3,5,6].
Рекомендуется по показаниям назначение антиконвульсантов и ноотропных препаратов [1,8].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Комментарии: препараты применяют с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов под наблюдением психоневролога.
Рекомендуется назначение витаминов группы «В» в возрастных дозах в комплексе лечения детей с БКС [1,3,5,6]
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
3.2 Лечение в период метаболического криза
Лечебные мероприятия направлены на быстрое прекращение накопления и усиление выведения из организма разветвленно-цепочечных аминокислот (в первую очередь, лейцина) и их токсичных производных.
Рекомендуется проводить лечение в условиях отделения реанимации или палаты интенсивной терапии [1,3,5,6].
(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)
Комментарии: Лечение метаболического криза должно начинаться незамедлительно.
Интенсивная терапия детей в период криза включает коррекцию кетоацидоза, водно-электролитных нарушений, предотврашение отека мозга, дополнительное введение глюкозы для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма, активацию связывания накапливающихся органических кислот путем введения левокарнитина, коррекцию диетотерапии.
Рекомендуется коррекция диетического лечения [1,3,5,6].
(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательствI)
Комментарии к проведению диетотерапии в период метаболического криза:
-перевести ребенка на питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, валина, изолейцина (не более чем на 24-72 часа) в режиме дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание через инфузомат. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому
Количество общего потребляемого белка рекомендовано не ниже безопасного уровня (табл. 5) [1,2,4].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Жидкость (в т.ч. вода, глюкозосолевые, глюкозополимерные растворы)
Рекомендовано обеспечить высококалорийное питание (табл. 2) за счет использования 5-10% глюкозы (декстрозы)ж, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов [`1,3,5,6].
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I)
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I)
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Рекомендовано увеличение квоты натурального белка проводить в соответствии с нутритивным статусом ребенка, для детей первого года жизни следует учитывать, что содержание лейцина в грудном молоке составляет 1 мг/мл[ 1,3,5,6].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
В тяжелых случаях рекомендовано назначение парентерального питания с использованием аминокислотных смесей, липидов, растворов глюкозы для в/в введения[1,3,5,6].
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I)
При отсутствии эффекта от интенсивной терапии рекомендовано рассмотреть возможность проведения гемодиализа или перитонеального диализа[1,3,5,6].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
Комментарий: по некоторым данным, благоприятный эффект дает поддержание изолейцина и валина в крови на высоком уровне 500-800 мкмоль/л, что создает конкуренцию для транспорта лейцина в клетку. Кроме того, рекомендуется дополнительное назначение тирозина, аланина и глютамина (до 100-200 мг/кг) с целью ингибирования перехода лейцина через гематоэнцефалический барьер.
Рекомендуется назначать ондансетронж,вк по показаниям [1,3,5,6].
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I)
Комментарии: с целью устранения повторных приступов рвоты ондансетронж,вк назначается в суточной дозе 0,1-0,2 мг/кг детям раннего возраста, 2 мг – детям в возрасте 2-7 лет, 4 мг – детям в возрасте 8-12 лет (однократно). Препарат может вводиться внутривенно, в свечах per rectum, в таблетках или в виде сиропа per os.
Рекомендуется коррекция метаболического кетоацидоза путем внутривенного введения щелочных растворов [1,3,5,6].
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I)
Рекомендуются мероприятия по предотвращению гипонатриемии и профилактике /устранению отека мозга [1,3,5,6].
(Сила рекомендации А; уровень убедительности доказательств I)
Рекомендуется увеличение суточной дозы левокарнитина [1,3,5].
(Сила рекомендации В; уровень убедительности доказательств I)
Комментарии: Для активации связывания накапливающихся органических кислот суточную дозу левокарнитина увеличивают до 100-150 мг/кг. Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата.
3.3 Хирургическое лечение
Рекомендуется рассмотреть проведение перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии, для более эффективного выведения токсичных метаболитов [1,3,5].
(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)
При низкой эффективности длительно проводимого консервативного лечения рекомендована трансплантация печени.
Комментарий: Для этого необходимо:
подготовить кандидатов для трансплантации и обеспечить хороший метаболический контроль путем диетотерапии [7]
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
предотвратить метаболическую декомпенсацию в периоперационный период [7]
(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств I)
Для больных, успешно перенесших трансплантацию печени, рекомендуется расширить диету и обеспечить помощь в переходе на расширенную диету с мониторированием антропометрических показателей и нутритивного статуса [1,3].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
3.4 Иное лечение
Рекомендуется психолого-педагогическая поддержка больных с БКС [1,3].
(Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II)
4. Реабилитация
Пациентам с БКС рекомендуется проведение реабилитационных мероприятий, направленных на поддержание функции ЦНС.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
В процессе комплексного лечения осуществляют контроль нутритивного статуса и фактического питания, контроль показателей клинического анализа крови, уровня гемоглобина, общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины, сывороточного железа, натрия, лактата, КЩС, аминокислот, свободного карнитина, экскреции кетокислот с разветвленной цепью с мочой.
Уровни аминокислот должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Содержание лейцина, изолейцина и валина в крови рекомендуется поддерживать на уровне, слегка превышающем нормальные параметры. Оптимальным считается уровень лейцина 75-200 мкмоль/л (у детей до 5 лет) и 75-300 мкмоль/л (у детей старше 5 лет), при выведении ребенка из метаболического криза указанный уровень лейцина служит показанием для начала введения натурального белка.
В домашних условиях для контроля метаболического состояния возможно использование более доступного теста с динитрофенилгидразином (ДНФГ-тест). Кратность проведения теста определяется состоянием ребенка, но не реже 1 раз в 7-14 дней.
Свободный карнитин в крови необходимо поддерживать на уровне, соответствующем верхней границе нормы: 40-60 мкмоль/л. При снижении показателя даже в пределах нормальных значений (норма 20-60 мкмоль/л) рекомендуется увеличить дозу левокарнитина.
Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки. Тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, нарастание уровня лейцина, изолейцина, валина и соотношения лейцин/аланин (или лейцин/тирозин), увеличение мочевой экскреции метаболитов кетокислот служат предвестниками развития кетоацидотического криза.
После выписки из стационара ребенок должен находиться на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога, генетика, больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по показаниям. Ежемесячно необходимо проводить исследования КЩС крови, коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 6-12 месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс-спектрометрии.
Ежегодно дети должны проходить углубленную диспансеризацию в условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10 суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия.
Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику, включая молекулярно-генетическое исследование биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена или определения органических кислот в амниотической жидкости.
Обследованию на болезнь кленового сиропа подлежат дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием (в первую очередь, братья и сестры больного).
Медико-генетический риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%.
Неонатальный скрининг в Российской Федерации не проводится.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
6.1 Исходы и прогноз
Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от формы заболевания и связанной с ней тяжести энзимного дефекта; сроков начала и адекватности специализированного лечения; эффективности интенсивной терапии кетоацидотических кризов, ведущих к отеку головного мозга и глубокому поражению ЦНС. Прогноз заболевания относительно благоприятный для жизни при ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Вид медицинской помощи
специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь
Возрастная группа
Условия оказания медицинской помощи
стационарно, в дневном стационаре
Форма оказания медицинской помощи
Критерии качества
Сила рекомендаций
Уровень убедительности рекомендаций
Выполнено определение уровня аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в плазме крови и в моче методом тандемной масс-спектрометрии при установлении диагноза, далее – для контроля лечения не реже 1 р/год
Проведена диетотерапия при установленном диагнозе болезнь «кленового сиропа», далее контроль не реже 1 раза в год
Выполнено лечение левокарнитином (при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний)
Выполнено пробное лечение тиамином для диагностики тиаминзависимой формы болезни «кленового сиропа» (при отсутствии противопоказаний)
Выполнено лечение тиамином при тиаминзависимой форме (при отсутствии противопоказаний)
Выполнены мероприятия интенсивной терапии при метаболическом кризе
Список литературы
Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.
MP 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).
Frazier DM, Allgeier C, Homer C, Marriage BJ, Ogata B, Rohr F, Splett PL, Stembridge A, Singh RH. Nutrition management guideline for maple syrup urine disease: an evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2014 Jul;112(3):210-7.
Singh RH, Rohr F, Splett PL. Bridging evidence and consensus methodology for inherited metabolic disorders: creating nutrition guidelines. J Eval Clin Pract. 2013 Aug;19(4):584-90.
Badell IR, Hanish SI, Hughes CB, Hewitt WR, Chung RT, Spivey JR, Knechtle SJ. Domino liver transplantation in maple syrup urine disease: a case report and review of the literature. Transplant Proc. 2013 Mar;45(2):806-9.
Sitta A, Ribas GS, Mescka CP, Barschak AG, Wajner M, Vargas CR. Neurological damage in MSUD: the role of oxidative stress. Cell Mol Neurobiol. 2014 Mar;34(2):157-65.
Приложение А1. Состав рабочей группы
Баранов А.А. – академик РАН, профессор, д.м.н., председатель Исполкома Союза педиатров России.
Боровик Т.Э. – д.м.н., проф., член Исполкома Союза педиатров России.
Бушуева Т.В. – д.м.н., член Союза педиатров России.
Журкова Н.В. – к.м.н., член Союза педиатров России.
Захарова Е.Ю. – д.м.н., проф.
Михайлова С.В. – д.м.н.
Семячкина А.Н. –д.м.н.
Конфликт интересов отсутствует.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
врачи общей семейной практики (семейная медицина) ;
студенты медицинских ВУЗов, интерны, ординаторы.
Уровень убедительности доказательств
Источник доказательств
Проспективные рандомизированные контролируемые исследования
Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных
Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование
Репрезентативная выборка пациентов
II (2)
Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных
Несколько исследований с небольшим количеством пациентов
Хорошо организованное проспективное исследование когорты
Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне
Результаты не презентативны в отношении целевой популяции
Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)
Нерандомизированные контролируемые исследования
Исследования с недостаточным контролем
Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками
Ретроспективные или наблюдательные исследования
Серия клинических наблюдений
Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)
Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные
Сила рекомендации
Описание
Расшифровка
Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)
Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или
нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)
Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой
Актуализация данных клинических рекомендаций будет проводиться не реже, чем один раз в три года. Принятие решения об обновлении будет принято на основании предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями с учётом результатов комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результатов клинической апробации.
Приложение А3. Связанные документы
Приказ Минздравсоцразвития РФ № 185 от 22.03.2006 года «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания»,
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи»
Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями»от 15 ноября 2012 г. N 917н
Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 года №333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов»
Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента
Пациент с подозрением на болезнь кленового сиропа
Консультация профильного специалиста
НЕТ
Терапия в стационаре
Диспансерное наблюдение и лечение с периодическим контролем в специализированном отделении
ДА НЕТ
Приложение В. Информация для пациентов
Болезнь кленового сиропа – наследственное нарушение обмена. Наиболее распространено в изолированных популяциях с высокой частотой родственных браков. Заболевание имеет несколько форм. включая тяжелые неонатальные и менее тяжелые, которые могут впервые проявиться в более старшем возрасте.
Дети с подозрением на БКС требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом БКС, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%.
Метаболические кризы – наиболее опасные для жизни состояния, ведущие при отсутствии лечения к необратимым последствиям вплоть до летального исхода.
Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как нарушение диеты, пренебрежение назначениями врача, вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы и, хирургические вмешательства, эмоциональные и физически нагрузки.
Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость, далее ребенок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъем температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания.
При первых симптомах метаболического криза необходимо срочно госпитализировать ребенка, до приезда врача скорой помощи незамедлительно начать терапию на дому.
При наличии фебрильной лихорадки ниже 38,50С и отсутствии таких симптомов как, рвота, отказ от еды и различных неврологических нарушений показано продолжение основной метаболической терапии и максимальное ограничение поступления натурального белка с пищей на срок до 12 часов, госпитализация больного.
При стабильном состоянии пациента на протяжении всего наблюдаемого периода продолжают плановую метаболическую терапию и постепенно вводят натуральный белок до разрешенной нормы в течение 24-48 часов..
С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует увеличить дозу перорального через рот) L карнитина до 200 мг/мг/сутки.