Болезнь баттена что это за болезнь симптомы
Персонализированное лекарство помогло девочке с редкой нейродегенеративной болезнью
Американские медики создали новый генетический препарат для того, чтобы излечить восьмилетнюю Милу Маковец от болезни Баттена — редкой формы нейродегенерации. Врачи обнаружили у Милы уникальную мутацию, которая привела к развитию болезни, и разработали антисмысловой олигонуклеотид, который помог снизить тяжесть симптомов заболевания. Это редкий случай суперперсонализированного лекарства, которое больше никому не сможет помочь — по крайней мере, других больных с такой же мутацией врачи пока не нашли. Отчет опубликован в журнале The New England Journal of Medicine.
Под персонализированной медициной обычно подразумевают выбор лекарства с учетом особенностей пациента. Например, вместо того, чтобы руководствоваться стандартами назначений, можно отсеквенировать геном больного и подобрать препарат в зависимости от конкретной мутации. Или же можно забрать у него образец ткани (например, опухолевой), культивировать ее в лаборатории и проверить на ней, какое из существующих средств справится с болезнью лучше всего. Наконец, можно создать для пациента препарат из его же клеток: так делают сейчас, например, при генной терапии — клетки забирают, генетически модифицируют, размножают и вводят обратно. Такое лекарство, конечно, будет уникально — как и клетки каждого человека — однако в каждом из этих случаев врачи действуют по единому протоколу.
Американские врачи продемонстрировали пример суперперсонализированной медицины, в которой не только препарат, но и метод его создания и принцип работы разрабатывается под конкретного пациента. Группа врачей из разных клиник под руководством доктора Тимоти Ю (Timothy Yu) работала с девочкой по имени Мила Маковец (ее историю подробно рассказывает портал STAT).
В первые годы жизни Мила развивалась на одном уровне со своими сверстниками, лишь после трех лет ее мать стала замечать тревожные симптомы. Сначала — вывернутое положение ноги, потом неуклюжие движения, затем у девочки начало падать зрение, появились судороги. К 6 годам она практически ничего не видела, не могла самостоятельно глотать, стала хуже реагировать на внешние стимулы.
Неврологи диагностировали у Милы болезнь Баттена — редкое нейродегенеративное заболевание. Эту болезнь вызывает рецессивная мутация в гене MFSD8, то есть у девочки обе аллели этого гена должны были ее нести. Однако генетическая диагностика показала, что девочка, как и ее мать, — гетерозигота по этой мутации, вторая аллель гена выглядела здоровой.
Врачи, которые взялись разбираться в геноме Милы, обнаружили странные изменения в одной из некодирующих частей второго, «здорового» гена MFSD8. В большинстве наших генов есть «смысловые» участки — экзоны, которые несут информацию о строении белка, и «бессмысленные» промежутки — интроны, которые клетка потом удаляет из РНК с помощью сплайсинга, сшивая края экзонов между собой. Ученые выяснили, что в один из интронов в геноме Милы встроился ретротранспозон — один из мобильных элементов, которые путешествуют по ДНК. И в этом месте возник аномальный участок сплайсинга: клеточная машинерия сшивала предыдущий экзон не со следующий, а с краем этого ретротранспозона. В результате образовывался аномальный белок, который не работал. Таким образом, ни одна аллель MFSD8 в геноме Милы не была полноценной.
Лекарства от болезни Баттена, как и от большинства нейродегенеративных болезней, до сих пор не существует. И тем более нет готового способа справиться с уникальной вставкой ретротранспозона. Доктор Ю решил разработать лекарство с нуля. Для этого он и его коллеги ориентировались на одобренный несколько лет назад препарат нусинерсен. Это антисмысловой олигонуклеотид — то есть последовательность РНК, которая комплементарна и может прилипнуть к определенному участку РНК в клетке. Нусинерсен используется для того, чтобы исправить дефекты сплайсинга при спинальной мышечной атрофии. Фактически он блокирует «фальшивую» точку сплайсинга и не дает клетке внести разрыв в неправильном месте.
Ученые воспользовались этим же принципом, чтобы создать лекарство для Милы. Они отсеквенировали ее геном и РНК, определили точное место, где происходит неправильный сплайсинг, и создали набор олигонуклеотидов, которые могли бы с этим местом связаться. Всех кандидатов на роль лекарства ученые проверили на культуре клеток Милы. Оказалось, что один из олигонуклеотидов работает эффективнее других и в три раза повышает соотношение нормального белка к мутантному в клетках. На его основе создали препарат и назвали его «Миласен» — в честь единственной пациентки, которую с его помощью будут лечить.
Исследователи успели провести короткий эксперимент на крысах: им вводили «Миласен» в разных концентрациях и оценивали побочные эффекты. Никаких серьезных осложнений у животных не обнаружилось. В то же время, состояние Милы ухудшалось, и времени на проверки оставалось совсем мало. Обычно больным с синдромом Баттена не прогнозируют больше 11 лет жизни, поэтому ученые перешли к лечению. Сначала Мила получала инъекции раз в две недели, постепенно дозу увеличивали и перешли на инъекции раз в три месяца. Препарат вводили интратекально, то есть в спинномозговой канал, чтобы он быстрее доходил до нервной ткани.
Сейчас Мила проходит лечение уже больше полутора лет. Несмотря на то, что полностью остановить нейродегенерацию не удалось, и объем ее головного мозга продолжает уменьшаться, общее ее состояние улучшилось. Она научилась глотать самостоятельно, и ей больше не нужна трубка для кормления. Она реагирует на внешние стимулы. Сократилось и число судорожных приступов: если раньше их было до 30 в день и они длились несколько минут, сейчас их редко бывает больше 10, и они стали короче.
Исследователи отмечают, что им удалось создать лекарство так быстро — разработка заняла около года — только благодаря благоприятному стечению обстоятельств. Недавно вышел на рынок аналогичный препарат, и уже было известно, что он эффективен и нетоксичен, а мать Милы организовала сбор средств в ее поддержку, что позволило оплатить не только лечение, но и разработки. Тем не менее, едва ли стоит ожидать скорого повторения этой истории: в мире есть множество пациентов с уникальными мутациями, для которых не так просто подобрать терапию, нет аналогов, на которые можно ориентироваться, и нет денег на разработки. Да и сам «Миласен» едва ли поможет кому-то еще: больше пациентов с такой же точно мутацией врачи пока не нашли.
Антисмысловую терапию пробуют и на животных моделях самых разных заболеваний. Первые результаты есть уже по лечению бокового амиотрофического склероза, прионных болезней и хореи Гентингтона.
Государство есть не везде
Дети с болезнью Баттена выживут только в Москве и Чечне?
32 человека – столько сейчас живет в России детей с диагностированным орфанным заболеванием «нейрональный цероидный липофусциноз 2-го типа» (НЦЛ-2), известным также как болезнь Баттена. Болезнь тяжелая: без необходимого лечения пациенты не доживают до взрослого возраста. Москва и Чеченская Республика сегодня единственные регионы, где родителям не нужно добиваться жизненно важного лекарства в судах. В других субъектах РФ на суды уходит время, во многих случаях состояние детей непоправимо ухудшается.
Болезнь Баттена входит в перечень орфанных заболеваний Минздрава РФ как «болезнь эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ». Особенности течения: проявляется не раньше 23 лет, поражает клетки головного мозга. Из-за этого у пациентов начинаются эпилептические приступы, ухудшаются интеллект, двигательные функции, речь, зрение. К 78 годам дети с болезнью Баттена не встают с постели, умирают в 1012 лет.
Единственный препарат, способный остановить развитие заболевания, – церлипоназа альфа, появившийся на медицинском рынке в 2017 году под торговым названием бринейра. В России лекарство не зарегистрировано (в данный момент проходит процедуру регистрации) и стоит дорого: годовой курс лечения обходится около 5060 млн руб. Причем принимать препарат нужно пожизненно, один раз в две недели. Лекарство вводится прямо в головной мозг пациента с помощью специального порта, установка которого требует хирургического вмешательства.
Церлипоназа альфа не возвращает утраченные функции организма – препарат стабилизирует текущее состояние, продлевает жизнь и повышает ее качество. Чем раньше начинается терапия, тем лучше.
То лучше, то хуже
У Варвары Муфахаровой из города Гулькевичи Краснодарского края болезнь проявилась в январе 2019-го, когда ей было три года. Эпилептические приступы случались так часто, что у девочки, прежде не отстававшей в развитии от сверстников, отказали ноги, она почти перестала говорить.
Точный диагноз – НЦЛ-2 – семья узнала только спустя полгода, после сдачи генетического анализа. Почти сразу врачи назначили препарат церлипоназа альфа. Однако Минздрав Краснодарского края не обеспечивает лекарством маленькую пациентку, несмотря на решение суда «к немедленному исполнению».
Суд состоялся в январе 2020 года. В конце марта Министерство здравоохранения Краснодарского края получило разрешение на ввоз необходимого Варваре лекарства, но вместо объявления государственных торгов на закупку обратилось к производителю церлипоназы альфа с просьбой предоставить препарат бесплатно.
Фармацевтическая компания BioMarin, которая производит церлипоназу альфа, выделила несколько флаконов лекарства, но при одном условии: лечение Варвары Муфахаровой безо всякого перерыва обязательно подхватит краевой минздрав.
В начале июля девочка получила первую инфузию препарата. После второго приема, по словам мамы Татьяны Митейко, Варя начала ползать. После третьего и четвертого вливания стала снова учиться ходить. Заново вспоминала слова, которые перестала произносить. Когда лекарства оставалось еще на два вливания, в минздраве родителям сообщили: средства на закупку препарата ищут. Последняя инфузия прошла в конце сентября. Следующая была запланирована через две недели, но лекарство минздрав не предоставил.
В конце октября Минздрав Краснодарского края в очередной раз ответил родителям Варвары Муфахаровой: «Учитывая. что лечение необходимо проводить дорогостоящим препаратом. изыскиваются финансовые средства для проведения процедуры закупки».
Состояние девочки с момента последней инфузии ухудшилось. Варвара Муфахарова почти перестала есть и спать. Ее опять не держат ноги. Вернулись частые эпилептические приступы.
– Церлипоназа альфа – препарат серьезный, его нельзя сначала назначить, сделать несколько инфузий, а потом без медицинского заключения прекратить лечение, – говорит Анастасия Татарникова, руководитель автономной некоммерческой организации «Дом редких», которая помогает российским пациентам с орфанными заболевания, в том числе детям с НЦЛ-2, защищать свои права. – Кроме того, врачи сразу заметили улучшение состояния Вари. Это не рядовая ситуация, потому что эффект церлипоназы альфа обычно оценивают не ранее чем через полгода после начала лечения.
Лечащие врачи девочки еще в сентябре сообщили в Минздрав Краснодарского края о том, что их маленькой пациентке значительно лучше.
– Даже в этом смысле у ведомства не может быть сомнений в необходимости препарата, – подчеркивает Анастасия Татарникова.
В неизвестности
Насколько долго Варе Муфахаровой придется ждать лекарства и насколько необратимы будут ухудшения в ее случае – неизвестно. Ее маме в Министерстве здравоохранения Краснодарского края обещают, что деньги вот-вот выделят или уже выделили, но подтверждения этому пока нет. Семья надеется на лучшее: в соседнем же регионе, в Ростовской области, лекарство для пятилетнего мальчика с НЦЛ-2 закупили на средства госбюджета. И гораздо быстрее, чем Варе Муфахаровой: суд прошел в марте 2020 года, позже, чем в Краснодарском крае, а пациент лечится с октября.
Правда, есть и другой пример, когда с препаратом региональный минздрав откровенно опоздал.
В Екатеринбурге семья Файдаровых два с половиной года – с середины 2017-го по конец 2019-го – добивалась покупки церлипоназы альфа для своих двоих детей-погодок – Дианы и Демида. У Дианы болезнь была выявлена раньше из-за начавшихся ухудшений. У Демида тяжелых проявлений заболевания еще не было. Чтобы его спасти, зафиксировать состояние, нужно было вводить назначенный врачами дорогой препарат. Сейчас дети Файдаровых получают лекарство, но Диана питается через зонд, а Демид уже не поднимается с постели.
В настоящий момент 12 детей из разных регионов России получают церлипоназу альфа. Пенза, Екатеринбург, Новосибирская, Владимирская, Воронежская, Ростовская и Московская области, Башкортостан, Хакасия – во всех этих регионах родителям пришлось судиться за лекарство и долго обивать пороги местных минздравов, чтобы их дети начали получать препарат бесплатно.
– Часто местные минздравы отказываются закупать лекарство из-за того, что оно не зарегистрировано в России, – объясняет юрист АНО «Дом редких» Кирилл Куляев. – Однако это не может становится причиной отказа, заявил Верховный суд в сентябре 2019 года во время процесса, где решалось, обеспечивать ли препаратом девочку с НЦЛ-2. Родители дошли до высшей инстанции, чтобы доказать свою правоту.
Решение Верховного суда сейчас помогает выигрывать в судах первой инстанции, однако региональные минздравы чаще всего подают апелляции, ждут решения суда второй инстанции, чтобы начать закупать препарат. Единственное исключение – Новосибирск: здесь церлипоназу альфа для ребенка купили после первого же судебного решения.
От чего зависит, насколько быстро будет исполняться решение суда? Юрист полагает, от политической воли в конкретных области или городе, человеческого фактора. Степень обеспеченности региона или его дотационность не всегда влияют на скорость финансовых поисков в бюджете, объявления закупок для обеспечения детей препаратом.
– Например, в Башкортостане были серьезные трудности с обеспечением ребенка непрерывной терапией, – рассказывает Кирилл Куляев. – Семье пытались помочь в прокуратуре, вмешался Следственный комитет, главу местного минздрава три раза привлекали к административной ответственности. Препарат в конце концов начали закупать, но по одному флакону, в лечении мальчика были перебои. Сейчас обеспечение наладилось, но что будет в следующем году, сказать трудно.
В Воронежской области, в городе Семилуки, тоже живет ребенок с НЦЛ-2. Его мать долго добивалась церлипоназы альфа для сына: местные СМИ описывали почти детективную историю, как врачи сначала согласились с тем, что препарат показан мальчику, а затем отказались от своего экспертного решения.
Почти в таком же положении, как Варя Муфахарова, сейчас находится пятилетняя Василиса Седова из Оренбурга. Единственное отличие: девочке еще не начинали вливать лекарство. В апреле мама Василисы, Анна Седова, выиграла суд, который встал на сторону маленькой пациентки с редким заболеванием. В сентябре апелляция оставила решение в силе. Пока региональный минздрав не торопится исполнять его, Василисе становится хуже.
Ни один родитель не откажется от борьбы за жизнь собственного ребенка. Но когда региональное здравоохранение сдастся, может быть уже поздно.
Куда переезжать?
Первая инфузия препарата церлипоназа альфа в России состоялась 26 августа 2019 года. Лекарство получила трехлетняя Лера Змейкова. Вливание прошло в одной из московских больниц, препарат девочке выдали по назначению врачей.
Лера, получившая лекарство в Москве, родом из Екатеринбурга – чтобы добиться помощи для дочери, пока заболевание не успело разрушительно отразиться на ее организме, родители практически сразу после постановки диагноза переехали в столицу. Они видели, к чему может привести долгое выбивание препарата из свердловского минздрава на примере брата и сестры Файдаровых и не хотели подобного повторения истории для Леры.
Лера Змейкова получает препарат регулярно, без перерывов и не отличается от остальных детей. В ее жизни существует только одно небольшое неудобство: приходится раз в две недели на три дня ложиться в больницу для проведения инфузии.
В чеченском селе Бено-Юрт девочка с НЦЛ-2 получила препарат после переписки родителей с республиканским минздравом, тоже без вмешательства суда.
В Москве кроме Леры Змейковой есть еще один ребенок с НЦЛ-2, его семья тоже переехала сюда из другого региона. Но переезжать в столицу всем семьям, где есть «редкие» дети, не выход, считает Кирилл Куляев:
– Если все нуждающиеся будут ехать за спасением в другой регион, пузырь орфанного обеспечения там очень быстро лопнет. Переезжать всем – это абсурд.
Известны случаи, когда российские семьи еще более кардинально меняли регион проживания ради лечения ребенка.
Анастасия Татарникова рассказывает о маме двоих сыновей с НЦЛ-2, которая переехала с детьми в Германию:
– Ее младшего сына позвали на клинические испытания церлипоназы альфа для детей до двух лет – старший не подходил по возрасту, но женщина все равно решила уезжать. Ей пришлось выбирать жизнь хотя бы для одного ребенка. Мы на связи с семьей, мама говорит, что очень скучает по родине, но высоко отзывается об организации медицинской помощи в Германии, в том числе паллиативной, которая уже необходима ее старшему сыну.
Дети из еще двух российских семей были приглашены на клинические исследования. После их завершения прием препарата церлипоназа альфа должен продолжаться, поэтому семьи решили обосноваться в Европе. Родители рассудили, что за границей шансов у их детей выжить гораздо больше.
Для того чтобы изменить ситуацию к лучшему и не заставлять семьи с тяжелобольными детьми ждать или переезжать в другую страну или в другой регион, необходимо переводить лекарственное обеспечение орфанных заболеваний, в том числе НЦЛ-2, на федеральный уровень, считают сотрудники АНО «Дом редких».
Сейчас в России создается фонд помощи детям с редкими болезнями, в октябре Анастасия Татарникова принимала участие в общественном обсуждении его возможной работы. Она надеется, что НЦЛ-2 войдет в приоритетный для финансирования список заболеваний, который будет сформирован Минздравом РФ.
Болезнь Баттена: ранние симптомы и диагностика
Болезнь Баттена — это наследственное неврологическое заболевание, которое часто приводит к летальному исходу. Как правило, оно развивается еще в детстве, в возрасте от 5 до 10 лет. Ранние симптомы включают судороги, ухудшение зрения, незначительные изменения в поведении пациента.
Патология и проявления болезни Баттена
Болезнь Баттена является наиболее распространенным заболеванием, известной под общим названием «Нейрональные цероидные липофусцинозы» (НЦЛ). Первоначально болезнь Баттена использовалась для описания ювенильной формы НЦЛ, но теперь чаще используется для обозначения всех форм НЦЛ.
Симптомы болезни Баттена вызваны скоплением в тканях организма веществ, называемых липопигментами, составными частями жира и белка.
Эти липопигментные отложения накапливаются:
В конце концов у детей развиваются умственные нарушения, судороги, ухудшается зрение и моторные навыки, пока они не станут слепыми и практически полностью обездвиженными.
Эпидемиология и наследственность при болезни Баттена
Данное заболевание относится к категории редких недугов. Болезнь Баттена наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Это означает, что ребенок должен унаследовать два дефектных гена (по одному от каждого родителя) для проявления и развития этой болезни.
Когда оба родителя являются носителями дефектного гена, у каждого ребенка этой пары есть шанс унаследовать заболевание.
Ткань исследуется с помощью электронного микроскопа для выявления отложений НЦЛ. Могут использоваться образцы:
Страшный диагноз, дорогое лекарство и огромная надежда
У Насти редкое генетическое заболевание – неизлечимая болезнь Баттена. Она плохо ходит, быстро устает, у нее проблемы с речью. Но ей повезло – при поддержке детского хосписа «Дом с маяком» и Фонда президентских грантов Настя может получать дорогостоящие препараты бесплатно. Это поможет ей также быть дома, в кругу семьи.
Страшный диагноз
Насте четыре года, она живет в Коломне с родителями, старшим братом и сестрой. Папа работает пожарным в МЧС. Мама работала в магазине, но уволилась после того, как у Насти начались приступы. Первый случился в садике: со слов воспитателей, Настя побледнела и потеряла сознание. Через неделю был второй приступ, девочку увезли на скорой. Врач направил Настю к неврологу, а к генетику и под опеку хосписа «Дом с маяком» она попала только в августе 2019 года.
– После анализов нас вызвали в МОНИКИ на консилиум. Диагноз сказали в лоб – это болезнь Баттена. Если бы со мной не было медсестры, я бы не выдержала – она не отходила сутки. Настя увидела, как я реву, начала обнимать и успокаивать, – рассказывает Ирина, мама девочки.
«А Настя уйдет от нас?» – такой вопрос задает Ирине ее вторая дочка. А сыну Денису страшно через год начать служить в армии и не успеть попрощаться с Настей.
Ирину добавили в чат, где общаются мамы детей с болезнью Баттена, – стало легче. По словам Ирины, даже подружки со здоровыми детьми понимают и поддерживают ее. Сейчас важнее всего помочь Насте прожить как можно дольше и спокойнее.
Жизнь стоит слишком дорого
Несколько месяцев назад в Россию приехала первая партия препарата «Фризиум» на 540 детей. По словам Лиды Мониавы, директора фонда «Дом с маяком», «Фризиум» и другие препараты надо скорее регистрировать в России. Тогда по рецепту врача родители смогут получать эти лекарства в ближайшей аптеке через час, а не через пять месяцев.
– Все это время родители, которые не получили лекарства, покупали «Фризиум» на черном рынке. Тратили огромные деньги, потом таможня арестовывала их посылки, родители снова тратили деньги на очередные попытки заказать препарат нелегально, – рассказывает Лида Мониава.
Кроме «Фризиума», Насте нужен незарегистрированный препарат церлипоназа альфа. Сейчас его получают только шесть детей с болезнью Баттена. Год приема церлипоназы на одного ребенка стоит около 48 млн руб. Американский препарат выписывают пожизненно: он не вылечивает, но останавливает болезнь.
– Собирать консилиумы для отдельных ребят – сложно, потому что это может сделать только федеральное медицинское учреждение в Москве. Девочки просто покупают лекарства через интернет на свой страх и риск. До «Фризиума» мы пили лекарства, но Настя лежала и ничего не хотела. Сейчас ребенок ожил, – рассказывает Ирина.
По ее словам, подруги предложили собирать деньги в интернете, но она отказалась. Потому что каждый год собирать 48 млн невозможно. «Один раз помогут, второй, а на третий может случиться летальный исход, если вдруг мы задержимся с покупкой».
«Зачем вам обувь, если вы не ходите»
Ирина рассказывает, что после установки гастростомы Настя месяц лежала без движения. Сейчас стало лучше, и она пытается вставать. Мама думает, что помог «Фризиум».
– От государства Насте положены ортопедические ботинки, но нам их не дали. Сказали: «Зачем вам обувь, если вы не ходите». С корсетом и туторами тоже сложно, их не делают индивидуально на ребенка. Приходится брать то, что дают. А у Насти левое ребро стало выступать.
По мере возможностей родители дают Насте делать все самой, как обычному ребенку. Только есть и пить она не может – обязательно через гастростому или специальную пищу через шприц. Любимый досуг Насти – мультики и игры. Раньше была коляска для прогулок, но неудобная, с нее свисали ноги. Ирина ждала снега, достали санки – а его нет.
Потом обед, лекарства, сон. Спит плохо, подергивается и иногда плачет ночью, часто это зависит от погоды. Настя любит дергать Полину, старшую сестру, за косу, а она жалуется маме в слезах: «Настя меня обижает».
– Настя не говорит, но если смотрит мультик, то начинает его комментировать. Мы ходили в садик, но забрали ребенка после диагноза. Там сказали, что отдельной нянечки не нашлось. Мне кажется, что Настя не помнит ничего. Летом гуляли, встретили девочку из садика, а она не узнала ее, – вздыхает Ирина.
«Мам, не плачь»
Про «Дом с маяком» Ирине рассказал врач. Ирина заполнила анкету на сайте, а уже вечером получила положительный ответ. Недавно хоспис привез специальную кровать, которую можно подвинуть к большой кровати, чтобы Настя спала вместе с родителями. Книжки читать не дает, любит просто смотреть картинки.
– Когда муж дома, то еще справляемся, если надо убраться или готовить – зову няню. От Насти не отойдешь, особенно когда она активная: может упасть или уронить что-то. Благодаря няне появилось немного времени. Всей семьей начали гулять и ходить в кино, – говорит Ирина.
Василий (папа Насти. – Прим. ред.) переживает ситуацию очень тяжело. Когда стал известен диагноз, он не хотел ехать на встречу в хоспис. Понимал, что будут задавать непростые вопросы. Ирина видит, что проблему муж старается решить через любые занятия, пусть и не очень нужные, – например, озаботился ремонтом машины, хотя с ней все в порядке.
– Несмотря на все, живем дальше и верим в лучшее, подытоживает мама девочки. – Если настраивать себя и показывать эмоции, то Настя все чувствует. Сразу говорит: «Мам, не плачь».
Болезнь не даст Насте прожить много лет, но благодаря лекарствам и помощи хосписа ей становится легче. Она может жить дома и проводить все свое время в кругу родных.