Боль в ногах при нейропатии чем облегчить
Боль без причины: что делать при нейропатии?
Когда вы задели большим пальцем ноги угол дивана — боль острая, жутко неприятная, но быстро проходит. Если же палец или другой участок тела покалывает, жжёт, «постреливает» или немеет без какой-либо причины — возможно, это нейропатия. И это гораздо опаснее, чем просто удариться ногой об угол дивана.
Впрочем, если вы провели день в неудобных туфлях или уснули в неудобном положении, а потом у вас занемели ноги и заболела спина — всё пройдёт само. В течение дня-двух.
Есть всего три вида нейропатий: диабетическая, токсическая и посттравматическая. Диабетическая возникает при повышенном содержании сахаров и липидов в крови. Токсическая — при серьёзных инфекционных заболеваниях. Посттравматическая — как результат сильной травмы.
Нейропатия — это повреждение нервной системы. Чаще всего это следствие болезни, о которой вы можете даже не знать. От позвоночной грыжи или травмы до диабета или даже рака.
Что нужно знать о нейропатии?
— Если беспричинные боли повторяются хаотично, но часто становятся систематическими — обязательно обратитесь ко врачу и не затягивайте.
— При нейропатии возможна повышенная утомляемость, ощущения постоянного стресса и даже депрессия. Если вам кажется, что боль не причиняет особого дискомфорта — скорее всего, ваш организм так не считает и тратит много сил на борьбу.
— Не бойтесь идти к неврологу. Либо у вас всё в порядке, либо вам помогут избавиться от дискомфорта и начать лечение.
Главное: почти все виды нейропатии на ранних стадиях легко поддаются лечению. Но нередко бывает так, что человек привыкает к нейропатической боли и не обращается за помощью. Тем временем нейропатия прогрессирует, и со временем лечить её будет всё труднее.
— Спорт, отказ от алкоголя и курения, а также сбалансированное питание помогают лечению. Но не могут его заменить. Это не тот случай, когда «пройдёт само» или когда можно заниматься самолечением народными припарками (их тоже нередко назначают врачи, но только в качестве дополнительной стимулирующей терапии).
— Обезболивающие не помогут. По крайней мере те, что продаются в аптеках без рецепта. Здесь нужно лечить не следствие, а причину. Обычными обезболивающими вы только притупите симптомы и навредите себе. В случае сильных болей врачи выпишут рецептурные препараты.
— Универсального лекарства от нейропатии нет. Так как у неё десятки причин, то и лечение будет индивидуальным. Но как правило, для восстановления нормальной работы нервных волокон выписывают вазоактивные препараты: они улучшают кровоснабжение поражённых тканей. Нередко назначают витамины группы B, которые стимулируют проводимость волокон и обладают незначительным обезболивающим эффектом, а также успокаивают нервную систему, что помогает ей восстанавливаться быстрее.
Итак, если вы обнаружили у себя симптомы нейропатии — первым делом отправляйтесь к врачу. И при своевременном лечении вы быстро и навсегда избавитесь от боли.
Лечение болевой формы диабетической полинейропатии
Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа.
Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа [1]. ДПН является второй по частоте встречаемости причиной нейропатической боли (НБ). Распространенность ДПН варьирует в зависимости от используемых диагностических критериев. Частота нейропатии, диагностируемой на основании симптомов, составляет около 25%, а при проведении электронейромиографического исследования — 100% у больных СД [2].
Диагноз ДПН основывается на тщательно собранном анамнезе, неврологическом обследовании, электрофизиологическом исследовании. Типичными симптомами являются ощущение «бегания мурашек», жжения, боли в голенях и стопах, ночные судороги мышц. При неврологическом обследовании выявляются ослабление ахилловых рефлексов, нарушение чувствительности по типу «носков» и «перчаток», снижение проприоцептивной чувствительности. При несвоевременно начатом лечении и неэффективности терапии развиваются такие осложнения ДПН, как язвы стоп, которые могут приводить к некрозу, гангрене (диабетическая стопа) и часто к ампутациям. Пациенты с СД нуждаются в ежегодном неврологическом и клиническом обследовании стопы [3].
Общепризнано, что основной причиной развития ДПН является повышенный уровень глюкозы [4]. Соответственно, единственным подтвержденным методом лечения, способным замедлять и даже в некоторой степени обращать прогрессирование ДПН, является хороший контроль уровня гликемии у больных с инсулинзависимым СД. У пациентов с интенсивной терапией СД (3 или более инъекции инсулина в день либо выполнение непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью дозатора инсулина (уровень HbA1c в диапазоне 6,5–7,5)) наблюдалось достоверное снижение риска развития микрососудистых осложнений и нейропатии [5]. Интенсивное лечение сульфонилмочевинами пациентов с инсулинонезависимым типом СД также приводило к снижению частоты и прогрессирования нейропатии [6]. Однако только достижение нормогликемии не способно быстро ликвидировать клинические проявления ДПН. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для купирования болевого синдрома.
К препаратам патогенетического действия относится альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (Эспа-липон, Тиоктацид, Тиогамма, Тиолепта). Эти препараты являются золотым стандартом патогенетического лечения ДПН. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. Тиоктовая кислота, накапливаясь в нервных волокнах, снижает содержание свободных радикалов; увеличивает эндоневральный кровоток; нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки (если его много, как при СД, то он начинает действовать как свободный радикал); улучшает эндотелиальную функцию; снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности. В ряде исследований показано, что применение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/день в/в или перорально в течение от трех недель до шести месяцев уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [7, 8]. Оптимальным считается назначение в начале лечения внутривенного капельного введения альфа-липоевой кислоты (600 мг на 200 мл физиологического раствора) в течение 3 недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (один раз в день за 30–40 минут до еды) в течение 1–2 месяцев.
К препаратам, которые улучшают метаболизм пораженных нервных структур, традиционно относятся витамины группы B, что обусловлено их нейротропными свойствами. Витамин B1 участвует в синтезе ацетилхолина, а В6 — в синтезе нейромедиаторов, передаче возбуждения. Витамин В12 улучшает трофику периферических нервов. Показана высокая эффективность препарата Мильгамма драже в комплексном лечении ДПН. В его состав входят 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Препарат назначается по одному драже 2–3 раза в сутки в течение 3–5 недель. Важно, что Мильгамма содержит бенфотиамин, липидорастворимость которого является причиной достижения высокой концентрации тиамина в крови и тканях.
Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать альфа-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [9].
В двух мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях 1335 пациентов с ДПН показано, что прием ацетил-L-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 месяцев значительно уменьшал симптоматику ДПН [10].
Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой ДПН может иметь место выраженный болевой синдром, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию НБ.
Хочется сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [11]. К сожалению, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды, антиаритмические средства, средства местного действия.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) стали одними из первых препаратов, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении пациентов с НБ [12]. Тем не менее в России зарегистрирован только один ТЦА — амитриптилин, который используется для лечения НБ (постгерпетическая невралгия, ДПН). Считается, что обезболивающее действие ТЦА связано с ингибированием ими обратного захвата серотонина и норадреналина, следствием чего является усиление нисходящей активности норадренергических и серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС.
Помимо блокирования обратного захвата серотонина и норадреналина ТЦА блокируют альфа1-адренергические, Н1-гистаминовые, М-холинергические рецепторы, что обусловливает целый ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение. Среди побочных эффектов наблюдаются нарушение зрения, сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания и/или нарушение памяти (антихолинергические эффекты); седативный эффект, сонливость, увеличение веса (Н1-гистаминовые эффекты); ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия (альфа1-адренергические эффекты) [13]. ТЦА противопоказаны больным с острым и подострым инфарктом миокарда, с нарушением внутрижелудочковой проводимости, с закрытоугольной глаукомой, принимающими ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Эти препараты следует применять с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), аритмией, артериальной гипертонией, после инсульта, а также с задержкой мочи или вегетативной недостаточностью. Данное обстоятельство существенно ограничивает применение ТЦА в общемедицинской практике.
Эффективность применения ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, кломипрамин, имипрамин) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [14]. Наиболее распространенными препаратами этой группы, применяемыми для лечения болевых полинейропатий, являются амитриптилин и имипрамин [15]. Наиболее широко используется амитриптилин. Начальная доза препарата составляет 10–12,5 мг на ночь, затем дозу постепенно увеличивают на 10–25 мг каждые 7 дней до достижения эффекта (максимально до 150 мг/сут). Суточную дозу принимают однократно на ночь или дробят на 2–3 приема. При сопутствующей депрессии обычно требуется назначение более высоких доз препарата. При непереносимости амитриптилина возможно назначение других ТЦА, например имипрамина или кломипрамина. Пробное лечение антидепрессантами должно продолжаться как минимум 6–8 недель, при этом максимально переносимую дозу пациент должен принимать не менее 1–2 недель. Хотя амитриптилин эффективен примерно у 70% больных с НБ, выраженные побочные эффекты ограничивают его применение. Перед назначением любого ТЦА обязательно предварительное проведение ЭКГ, особенно у лиц старше 40 лет.
При плохой переносимости ТЦА возможно применение тетрациклических антидепрессантов (например, мапротилина, 25–100 мг/сут) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (венлафаксина, 150–225 мг/сут, или дулоксетина, 60–120 мг/сут) [16]. Эффективность венлафаксина неоднократно доказана в ходе исследований, включавших пациентов с ДПН [17, 18], при этом у него отсутствуют постсинаптические эффекты, свойственные для ТЦА (действие на М-холинорецепторы, альфа-адренергические и гистаминовые рецепторы). Это делает препарат более безопасным, чем ТЦА. Наступление противоболевого эффекта отмечено уже на второй неделе терапии [19].
Таким образом, венлафаксин является эффективным, безопасным, хорошо переносимым лекарственным средством при лечении ДПН. В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью от 12 до 13 недель показана эффективность применения дулоксетина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с болевой ДПН. В результате исследований обнаружено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных, по сравнению с 24% пациентов, принимавших плацебо [20].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам) вызывают меньше побочных действий, но оказывают менее отчетливый противоболевой эффект, что, возможно, объясняется отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу. Они показаны, главным образом, в тех случаях, когда боль связана с депрессией, а больной плохо переносит другие антидепрессанты [16].
Поскольку НБ часто сопровождается депрессией, актуальным является выбор препарата, эффективно воздействующего на это психопатологическое состояние и обладающего хорошим профилем безопасности. Одним из таких препаратов является пипофезин (Азафен) [21]. Механизм антидепрессивного действия основан на неизбирательном ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина, что приводит к увеличению их концентрации в ЦНС. Препарат не обладает кардиотоксическими свойствами. В связи с отсутствием холинолитического действия Азафен можно назначать больным глаукомой и другими заболеваниями, при которых противопоказано применение препаратов, обладающих холинолитической активностью, в том числе имипрамина и амитриптилина. Отсутствие выраженных побочных явлений позволяет назначать препарат больным с соматическими заболеваниями и лицам пожилого возраста, прежде всего, в амбулаторной практике.
Среди антиконвульсантов, применяемых при лечении болевой ДПН, наиболее эффективными являются габапентин (Нейронтин) и прегабалин (Лирика) [22, 23]. Механизм действия габапентина и прегабалина, по-видимому, основан на способности связываться с альфа-2-дельта-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на 1-й неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Начальная доза габапентина — 100–300 мг на ночь. Затем суточную дозу постепенно увеличивают каждые 3–5 дней на 100–300 мг, переходя на трехкратный прием.
Средняя эффективная доза составляет 1800 мг/сут (600 мг 3 раза в день), максимальная — 3600 мг/сут. На титрование дозы габапентина может уйти от 2 до 8 недель. Прежде чем делать вывод о неэффективности препарата, его максимально переносимую дозу следует принимать 1–2 недели. По показателям эффективности и безопасности прегабалин примерно соответствует габапентину, но в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при изменении дозы. Диапазон суточных доз преагабалина — 150–600 мг/сут в 2 приема.
При лечении болевой ДПН стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. В соответствии с опытом применения препарата, при необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (33–66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, в особенности седации [22, 23].
Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37–60 мг/сут [24] и трамадол (препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным μ-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина). Лечение трамадолом начинают с дозы 50 мг на ночь (или 25 мг 2 раза в день), спустя 5–7 дней дозу увеличивают до 100 мг/сут. При необходимости дозу повышают до 100 мг 2–4 раза в день. Пробное лечение трамадолом должно продолжаться не менее 4 недель [25]. Опиоиды ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты.
Комбинация трамадола с парацетамолом (Залдиар) позволяет снизить дозу трамадола и тем самым риск побочного действия, не жертвуя анальгетическим эффектом [26]. При комбинации двух указанных препаратов, обладающих разным механизмом действия (механизм анальгетического эффекта парацетамола может быть связан с ингибирующим эффектом на центральный синтез простагландинов, возможно, за счет торможения ЦОГ-3), возникает эффект синергизма. Адекватное обезболивание при приеме комплекса препаратов наблюдается в 1,5–3 раза чаще, чем при применении каждого из соединений в соответствующих дозах.
Кроме того, для парацетамола и трамадола характерен взаимодополняющий фармакокинетический профиль, благодаря которому препарат быстро начинает действие — уже через 15–20 минут (за счет парацетамола) и длительное время поддерживает анальгетический эффект (за счет трамадола) [26]. В состав Залдиара входит низкая доза трамадола (в одной таблетке содержится 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола), поэтому побочные эффекты при его применении возникают реже, чем при применении трамадола. Назначение препарата не требует длительного титрования дозы, лечение может быть начато с дозы 1–2 таблетки в день, в последующем доза может быть повышена до 4 таблеток в сутки.
Пероральный антиаритмический препарат мексилетин также относится к анестетикам. Считается, что мексилетин блокирует натриевые каналы, таким образом стабилизируя мембрану нейронов и блокируя передачу болевых импульсов. Испытания по применению мексилетина при НБ дают противоречивые результаты. В ряде случаев мексилетин значительно уменьшает боль, особенно при его применении в высоких дозах. Однако при этом чаще возникают побочные эффекты, в частности со стороны ЖКТ. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе сердечной патологии или выявлении нарушений при ЭКГ-исследовании [27].
В ряде исследований было показано, что применение местных анестетиков (кремов, гелей и пластыря (Версатис) с 5-процентным содержанием лидокаина или препаратов на основе экстрактов жгучего перца — капсаицина) было эффективным при лечении болевой формы ДПН [27, 28]. Эффект лидокаина основан на блокировании транспорта ионов натрия через мембрану периферических нейронов, в результате чего происходит стабилизация клеточной мембраны, замедляется распространение потенциала действия, а следовательно, уменьшается боль. Из побочных эффектов может наблюдаться местное раздражение кожи в области нанесения, которое чаще всего незначительно и быстро проходит. Действие препаратов капсаицина основано на истощении запасов субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Жжение, покраснение и зуд в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами, часто отмечается усиление боли при первом нанесении препарата.
Тем не менее ни одно лекарственное средство нельзя рассматривать в качестве единственного препарата для лечения боли при ДПН [29]. Нередки случаи, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов. Поэтому хотя число одновременно принимаемых пациентом лекарственных средств по общему правилу следует стараться ограничивать, но в большинстве случаев НБ при ДПН удается адекватно контролировать лишь с помощью комбинации двух и более препаратов. Нерационально сразу же назначать комбинацию нескольких средств: первоначально следует испробовать один препарат, и лишь убедившись, что в переносимых данным пациентом дозах он оказывает лишь частичный эффект, к нему следует присоединить следующее средство, которое, как правило, обладает иным механизмом действия.
В клинической практике часто комбинируют антидепрессант с антиконвульсантом, антиконвульсант с трамадолом или Залдиаром. Рекомендуется избегать сочетания трамадола (особенно больших доз) с ИМАО, СИОЗС и СИОЗСН, так как подобная комбинация может спровоцировать серотониновый синдром. С осторожностью трамадол следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами (учитывая риск серотонинового синдрома) [30].
Нефармакологические методы лечения ДПН включают в себя психотерапию, бальнеотерапию, гипербарическую оксигенацию (1,2–2 атм.), фототерапию, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, иглорефлексотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией и/или тяжелая декомпенсация метаболизма. Рядом авторов показана высокая эффективность электростимуляции спинного мозга, используемой для лечения болевой диабетической нейропатии [31]. Как правило, имплантацию стимуляторов производят у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии болевыми синдромами.
В заключение следует заметить, что лечение каждого пациента должно быть индивидуальным с учетом клинических особенностей, а также наличия коморбидных заболеваний (тревоги, депрессии, заболеваний внутренних органов и т. д.). При выборе лекарственных препаратов, помимо непосредственного анальгетического эффекта, должны быть учтены другие положительные эффекты выбранного препарата (уменьшение уровней тревоги, депрессии, улучшение сна и настроения), а также его переносимость и возможность развития серьезных осложнений.
Ряд авторов в качестве препаратов первого ряда при лечении болевых форм полинейропатий рекомендуют ТЦА и габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда относят СИОЗСН — венлафаксин и дулоксетин. Они обладают меньшей эффективностью, но более безопасны, имеют меньше противопоказаний по сравнению с ТЦА, и им должно быть отдано предпочтение при лечении больных с сердечно-сосудистыми факторами риска. Препараты третьей линии включают в себя опиоиды. К препаратам с более слабым эффектом относятся капсаицин, мексилетин, окскарбазепин, СИОЗС, топиромат, мемантин, миансерин [32].
Литература
*Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, **МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии
Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета. ДПН может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная
Диабетическая полиневропатия (ДПН) является частым осложнением сахарного диабета. ДПН может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полиневропатии — это самые частые варианты ДПН. Именно эти формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом, который по данным большинства авторов встречается в 20–50% случаев [1, 3–6]. Боль при ДПН — это самый распространенный вариант нейропатического типа боли, который имеет свои клинические отличия и подходы к терапии [1–9]. Несмотря на то, что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития полиневропатии, это задача не всегда легко выполнима, и заболевание, как правило, имеет прогредиентное течение. Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. К сожалению, практикующими врачами нередко допускаются серьезные ошибки в выборе лекарственного препарата, схемы его назначения, подборе необходимой дозы. Тем не менее, в последние годы достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития нейропатического болевого синдрома и появились новые возможности его эффективной терапии.
Патофизиология
Гипергликемия, обусловленная сахарным диабетом, вызывает такие метаболические нарушения, как внутриклеточное аккумулирование сорбитола, избыточное гликирование белков, оксидативный стресс, которые существенно нарушают структуру и функции нейронов [3–7]. Оксидативный стресс способствует повреждению эндотелиальных клеток, лежащих в основе мембраны эндоневральных сосудов, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающаяся в итоге гипоксия и ишемия еще в большей степени активируют процессы поражения нервов. Существенным механизмом формирования ДПН является дефицит нейротрофических факторов, снижающий способности пораженного нерва к регенерации. В патогенезе ДПН определенную роль играет активация протеинкиназы С и блокирование оксида азота (NO), основного регулятора расслабления сосудистой стенки, что способствует развитию микроангиопатии. Также обсуждается роль иммунных комплексов и аутоиммунных нарушений.
Появление боли при ДПН обусловлено поражением тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность. При этом ведущими механизмами являются периферическая и центральная сенситизация, генерация импульсов из эктопических очагов пораженных нервов, избыточная экспрессия натриевых каналов периферических нейронов и др. [1, 3, 8, 9].
Клиническая картина
Болевой синдром при ДПН чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсомоторной полиневропатией. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, ланцинирующие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия. Все вышеописанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут вовлекать и руки. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы.
Реже боли могут возникать при диабетической асимметричной невропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Эта форма ДПН развивается у пожилых лиц с умеренным или неустановленным диабетом. Боль часто начинается в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечается слабость и похудание мышц бедра, таза на той же стороне. Восстановление, как правило, хорошее, но не всегда полное.
Диабетическая тораколюмбальная радикулопатия, возникающая вследствие поражения нервных корешков, характеризуется болями в плечевом поясе с одной или двух сторон, в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области пораженных корешков. Эта форма ДПН чаще встречается у пожилых пациентов с большим стажем сахарного диабета и, как правило, имеет тенденцию к медленному восстановлению функций.
При грубых нарушениях глюкозы в крови (кетоацидозе) может развиться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением веса. Очень выражены аллодиния и гипералгезия, при минимальном сенсорном и моторном дефиците. Восстановление коррелирует с прибавкой в весе и коррекцией гликемии.
Фармакотерапия
Фармакотерапия ДПН предусматривает два направления. Восстановление пораженных нервов, профилактика новых нарушений (патогенетическая терапия) и уменьшение выраженности болевого синдрома (симптоматическая терапия). В первом случае используются альфа-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, Ацетил-L-карнитин, сосудистая терапия [3–5]. Это направление терапии является очень важным и во многом предопределяет прогноз, в том числе и в отношении болевого синдрома. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой полиневропатии могут иметь место выраженные боли, которые очень часто являются ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией важно проводить своевременную терапию нейропатического болевого синдрома. Разумеется, что при любой патогенетической и/или симптоматической терапии ДПН обязательным условием является контроль уровня гликемии и лечение, направленное на компенсацию диабета.
Для уменьшения боли при ДПН используются различные нелекарственные методы лечения (хирургическая декомпрессия малоберцового нерва, лазерная терапия, акупунктура, магнитотерапия, биологическая обратная связь, чрескожная электронейростимуляция). Однако их эффективность остается пока недоказанной. Наиболее доказательными являются работы по лекарственной терапии. В данной статье мы специально рассматриваем вопросы фармакотерапии нейропатического болевого синдрома при ДПН.
Прежде всего, следует особо подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не являются эффективными и не рекомендуются [1, 6, 8, 9]. Это связано с тем, что главными механизмами боли при ДПН являются не процессы воспаления, а многоуровневые изменения в соматосенсорной нервной системе. К сожалению, в мире более 60% больных с нейропатической болью ошибочно получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны ЖКТ, печени и крови).
Основными группами препаратов для лечения нейропатической боли при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики.
Антидепрессанты
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)
ТЦА блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. При ДПН проведены исследования по эффективности амитриптилина, нортрипитилина, дезипрамина и имипрамина [10, 11]. Среди них наиболее эффективным оказался амитриптилин в дозировках от 25 до 150 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут) и постепенно титровать ее на повышение. Однако, помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, ТЦА в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинэргические, альфа1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, головокружение, ортостатическая гипотензия. В то же время некоторые пациенты с нейропатической болью часто страдают расстройством сна, поэтому седативный эффект, который вызывают многие ТЦА, может в ряде случаев расцениваться как дополнительная польза, а не как побочный эффект. Тем не менее, ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. ТЦА могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста. Так как ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р-450, они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые также метаболизируются этими ферментами.
Ингибиторы обратного захвата серотонина
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют по сравнению с ТЦА более благоприятный профиль переносимости. Однако испытания, проводимые на пациентах с нейропатической болью при ДПН (флуоксетин, пароксетин), демонстрируют лишь ограниченную эффективность, и поэтому эта группа антидепрессантов для лечения боли при ДПН практически не используется [8, 9, 12].
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
К этой группе препаратов относятся венлафаксин и дулоксетин. Их эффективность основана на активации нисходящих серотонинергических и норадренергических проводящих путей, подавляющих боль в центральной нервной системе. В нескольких клинических испытаниях венлафаксин обеспечивал достоверное уменьшение боли по сравнению с плацебо у больных с болевой ДПН [13–16]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, бессонница, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор, потливость, нервозность, астения и нарушение эякуляции. Эффективность дулоксетина для лечения болей при ДПН была продемонстрирована в крупных контрольных исследованиях [17–21]. Показано, что дулоксетин при курсовом лечении 12 недель в дозе 60 мг два раза в сутки или 120 мг 1 раз в сутки является эффективным и безопасным препаратом. Помимо снижения выраженности боли в течение дня, прием препарата также приводит к уменьшению ночных болей и улучшению качества жизни. Эффективность дулоксетина в наибольшей степени связана с прямыми эффектами этого препарата и не зависит от возраста, пола, типа сахарного диабета и длительности диабетической нейропатии. Другими преимуществами лечения дулоксетином являются однократный прием, простота титрования дозы, хорошая переносимость и сердечно-сосудистая безопасность. Непрямой метаанализ эффективности дулоксетина в сравнении с габапентином и прегабалином показал, что он сопоставим по эффективности и безопасности с этими препаратами [32].
Антиконвульсанты
Эффективность антиконвульсантов первого поколения в лечении нейропатической боли обусловлена блокированием натриевых каналов и ингибированием эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Два исследования карбамазепина при болевой форме ДПН показали его эффективность в 63% и 70% случаев соответственно, однако при этом отмечались нежелательные побочные явления (головокружение, диарея, когнитивные расстройства) [22, 23]. Фенитоин в двух исследованиях показал эффективность у 74% пациентов, но при этом также были отмечены побочные эффекты: гиперплазия десен, атаксия, сонливость [24]. В другом исследовании у 52 пациентов с болевым синдромом при ДПН применялся вальпроат (200 мг 3 раза в день). Более чем половина больных отмечали улучшение [25]. В целом применение противосудорожных препаратов первого поколения не рассматривается как терапия первой линии из-за связанных с их применением побочных эффектов.
Наиболее крупные плацебо-контролируемые, рандомизированные клинические исследования продемонстрировали высокую анальгетическую эффективность антиконвульсантов второго поколения: габапентина и прегабалина [26–31]. Механизм действия габапентина и прегабалина основан на связывании с альфа-2-дельта-субъединицей потенциал-зависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на первой неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение (21,1%) и сонливость (16,1%).
Габапентин следует начинать с 300 мг/cут и титровать далее до целевой суточной дозы, равной 1800 мг. При необходимости ее можно увеличить до 3600 мг/сут. Прегабалин, в отличие от габапентина, обладает линейной фармакокинетикой, поэтому назначается в стартовой дозе 150 мг/сут в два приема, c возможным увеличением через 7-дневный интервал до 300 мг/сут. Максимальная доза составляет 600 мг/сут.
Опыт использования других антиконвульсантов второго поколения топирамата и ламотриджина по количеству проведенных испытаний и пациентов весьма ограничен [33–35]. В настоящее время разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии — лакозамид, который обеспечивает селективную медленную инактивацию калиевых каналов, что выгодно отличает его от других антиконвульсантов. В проведенных исследованиях лакозамид в дозе 200–600 мг/сут снижает болевой синдром при ДПН [36–37]. В России лакозамид пока не зарегистрирован.
Опиоиды
Опиоиды издавна применяются для лечения умеренной или сильной боли. Они ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и другие эффекты. Опиоиды действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, желудочно-кишечный тракт и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные эффекты. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости, а также с психологическими побочными эффектами. Именно поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН.
Трамадол — препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным мю-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Механизм его действия имеет некоторое сходство с ТЦА, а по некоторым аспектам — с агонистами опиоидных рецепторов. В двух рандомизированных контролируемых испытаниях трамадол в дозе до 400 мг/сут значительно уменьшал боль и повышал социальную и физическую активность [38, 39]. В открытом исследовании трамадол был эффективным в поддержании анальгетического эффекта на протяжении 6 месяцев исследования. При этом хорошую толерантность продемонстрировали 72% больных, а 11,3% пациентов прекратили прием из-за побочных реакций [40]. Многие исследователи отмечают, что вероятность злоупотребления трамадолом намного ниже, чем для опиоидов. Трамадол вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота, запор, сонливость и ортостатическая гипотензия. Для снижения вероятности развития побочных эффектов и наркотической зависимости применение трамадола следует начинать с низких доз (50 мг один или два раза в день) и затем титровать каждые 3–7 дней до максимальной дозы 100 мг 4 раза в день (для пациентов преклонного возраста максимальная суточная доза составляет 300 мг).
Трамадол также входит в состав комбинированного препарата Залдиар, содержащего в одной таблетке трамадол 37,5 мг и парацетамол 325 мг. Такая комбинация является привлекательной для лечения по нескольким причинам. Во-первых, эффект наступает быстрее (за счет парацетамола) и держится дольше (за счет трамадола). Во-вторых, доза трамадола при курсовом лечении может быть снижена, при повышении обезболивающего эффекта вследствие потенцирующего действия двух лекарственных компонентов. В-третьих, как известно, у парацетамола, наряду с известными свойствами, выявлены новые механизмы действия (опосредованное влияние на канабиноидные рецепторы), играющие существенную роль в контроле боли [41].
В проведенных клинических исследованиях показано, что сочетание трамадола и парацетамола дает достоверно больший эффект при лечении боли, чем эти компоненты в отдельности, и что трамадол/парацетамол сокращают время наступления анальгезии и улучшают переносимость по сравнению с трамадолом в отдельности. Недавно опубликованы результаты двойного плацебо-контролируемого исследования, в котором была продемонстрирована высокая эффективность комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол в лечении боли при ДПН на протяжении 66 дней терапии [42].
Проведенное нами исследование показало высокую эффективность короткого курса лечения боли при ДПН препаратом Залдиар [2]. Особо следует подчеркнуть, что положительные сдвиги отмечались уже со второго и третьего дня терапии. В большинстве случаев суточная доза составляла 2–3 таблетки в сутки, на фоне которых отмечалось существенное уменьшение проявлений нейропатического болевого синдрома. Следует отметить хорошую переносимость Залдиара и отсутствие побочных явлений, что опровергает миф о неблагоприятном профиле безопасности трамадола.
Местные анестетики
Пластыри и гели с 5% содержанием лидокаина являются продуктами местно-анестезирующего действия. Считается, что действие лидокаина основано на блокировании движения натриевых ионов через клеточную мембрану нейронов. Это стабилизирует клеточную мембрану и предотвращает распространение потенциала действия и соответственно уменьшает боль. Клиническая эффективность пластин с лидокаином показана в нескольких открытых исследованиях [43–45]. Одновременно можно накладывать до 4 пластин на область боли. В проведенных исследованиях длительность лечения составила 4–5 недель. Среди побочных реакций чаще наблюдаются жжение и эритема на месте аппликации.
Капсаицин — местный анестетик, который получают из стручков красного жгучего перца или перца чили. Считается, что механизм действия капсаицина основан на истощении субстанции Р из окончаний периферических чувствительных нервов. В некоторых странах применение капсаицина показано для лечения невралгий, таких как постгерпетическая невралгия или болевая форма диабетической нейропатии. Капсаицин отпускается без рецепта в форме различных лосьонов, кремов, гелей и шариковых аппликаторов, содержащих активное вещество в концентрации 0,025%, 0,050% или 0,075%. Обычно наносится четыре раза в день на всю болезненную область. В лечении боли при ДПН в одном исследовании показано снижение боли на 40% на протяжении 8 недель лечения [46]. Следует отметить, что часто боль усиливается при первом нанесении капсаицина. Жжение, краснота и покалывание в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами капсаицина.
Токсин ботулизма
В недавнем пилотном двойном слепом перекрестном исследовании показана эффективность токсина ботулизма типа А в лечении боли у 18 больных с ДПН [47]. Боли уменьшались достоверно, начиная с первой недели после инъекции на протяжении 12 недель наблюдения. У 44% больных снижение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было более чем на 3 балла. Также наблюдалось улучшение сна, начиная с 4 недели после инъекции. Антиболевой эффект токсина ботулизма связывают со способностью препарата тормозить афферентную ноцицептивную активность в периферических сенсорных нервных волокнах.
Глицерил тринитрат
Глицерил тринитрат, традиционно используемый как вазодилятатор при стенокардии, существенно облегчает боль, связанную с диабетической невропатией. Это показано
в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где оценивали эффективность применения спрея с глицерил тринитратом у 48 пациентов с болевой диабетической невропатией [48]. Двадцать четыре пациента в исследуемой группе применяли местно спрей с глицерил тринитратом на ногах во время сна в течение четырех недель, в то время как другие 24 использовали спрей, содержащий плацебо. Глицерил тринитрат хорошо переносился, и только один пациент был исключен из исследования вследствие неблагоприятных побочных эффектов. Положительный эффект исследователи связывают с вазодилятацией, происходящей благодаря оксиду азота, производной глицерил тринитрата. Хорошие результаты были получены при применении этого спрея в сочетании с вальпроевой кислотой [49].
Заключение
Таким образом, опираясь на критерии доказательной медицины, в качестве препаратов первого ряда для лечения болевого синдрома при ДПН можно рекомендовать габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда можно отнести антидепрессанты (дулоксетин, амитриптилин) и трамадол. Практический опыт показывает, что в ряде случаев целесообразна «рациональная полифармакотерапия»: одновременное применение препаратов из разных групп, что может позволить достичь максимального снижения боли с минимальным риском побочных реакций. В этом плане наиболее приемлемой нам представляется комбинация из следующих препаратов: антиконвульсант (габапентин или прегабалин), антидепрессант (дулоксетин, венлафаксин или амитриптилин) и трамадол. При этом лечение следует начинать одним препаратом и далее, в зависимости от результатов, принимать решение о целесообразности добавления второго препарата и т. д.