Биосимиляры инсулина что это
«Лучше куплю на свои». Диабетиков переводят на российские инсулины
Больным сахарным диабетом в разных регионах России стали выдавать инсулин отечественного производства вместо привычных европейских препаратов. Диабетики первого типа бьют тревогу: замена оригинального инсулина на биоаналог без наблюдения врача может привести к тяжелой аллергии и развитию осложнений. Больные поставлены перед выбором: решиться на бесконтрольный эксперимент над здоровьем или покупать инсулин за свой счет, тратя огромные деньги.
У части оригинальных инсулинов, таких как Лантус (международное непатентованное наименование – инсулин Гларгин), Хумалог (инсулин Лизпро), закончилась патентная защита. У Новорапида (инсулин Аспарт) патентная защита заканчивается летом следующего года. Это значит, что любой фармпроизводитель вправе создавать свою версию – так называемый биосимиляр. Полноценные клинические испытания биосимиляры не проходят.
Российская компания «Герофарм» уже производит биоаналоги Гларгина и Лизпро – Ринглар и Ринлиз. Летом «Герофарм» готов выпустить на рынок биоаналог Новорапида (инсулин Аспарт) – инсулин Ринасп.
Проблема в том, что, в отличие от дженериков (аналогов препаратов, синтезируемых химическим путем), биосимиляр невозможно сделать полностью идентичным оригиналу. Это медицинская биотехнология – метод производства лекарства из живых клеток (бактерий, вирусов, грибов), где условия производства оказывают существенное влияние на эффективность препарата. Именно поэтому, считают ученые, «сокращенная процедура регистрации, принятая для дженериков, неприемлема для биосимиляров».
Однако региональные министерства и комитеты по здравоохранению закупают препараты по международному непатентованному наименованию, то есть уже сейчас инсулинозависимым пациентам может достаться не привычный оригинальный препарат, а новый биосимиляр. И если смотреть в закупках, то, например, в Саратовской области биосимиляр Гларгин производства Уфы уже вытеснил оригинальный Лантус.
Хумалога не будет?
В конце ноября в саратовское сообщество родителей детей, больных сахарным диабетом, обратился Алексей Пустовалов из Воронежа: его сыну перестали выписывать инсулин Хумалог. Говорили – на складе нет и в ближайшее время не появится.
– Запас Хумалога (это ультракороткий инсулин, который мы колем сыну «на еду») мы собирали по сообществам диабетиков по всей стране, – объясняет Алексей. – Слава богу, люди в помощи не отказывают – теперь у нас сформирован запас на ближайшие полгода. Впрочем, это нас не спасёт. Воронежские эндокринологи говорят, что после Нового года Хумалога больше не будет, станут закупать его биоаналог российского производства. Поэтому по совету врачей будем переводить сына на Новорапид.
В Карелии биоаналог Хумалога – инсулин Ринлиз российской компании «Герофарм» – больным сахарным диабетом выдают с октября этого года. Ольга Охотникова, чья девятилетняя дочь болеет сахарным диабетом уже пять лет, ведет «ВКонтакте» группу «ДИА Петрозаводск».
– В Карелии, видимо, решили поставить эксперимент: малышей переводят на российские инсулины, – говорит она. – В октябре детям стали выдавать Ринлиз. Родители отказываются. Предпочитают покупать оригинальные препараты за свой счет.
В Саратовской области и Алтайском крае вместо Лантуса – инсулина продленного действия – родителям детей-диабетиков начали выдавать его биоаналог Гларгин, производства компании «УфаВИТА».
– Я, конечно, его брать не стала, – говорит Юлия Новохатняя из Алейска, Алтайского края. – Хотя в аптеке объясняли, что Лантус и Гларгин – это одно и то же. Стала звонить в крайздрав. Там сказали: надо пройти врачебную экспертизу. Эндокринолог должен написать заключение, почему не подходит именно этот инсулин. А для этого его нужно попробовать, «может быть, подойдет». Но я не хочу экспериментировать на ребенке.
В Саратовской области эндокринологи советуют отказываться от препарата отечественного производства, если в выписке из стационара указано не действующее вещество, а торговое наименование препарата.
Травма головы от смены инсулина
Татьяна Петрова из Саратова уверена, что переход с инсулина на инсулин должен происходить под контролем врача. Её сын заболел сахарным диабетом первого типа 13 лет назад. С инсулином Новорапид удалось наладить хорошую компенсацию и избежать серьезных гипогликемий (низкого сахара в крови, чреватого потерями сознания и даже комой. – Прим. РС). Единственный раз мальчик вынужденно сменил препарат, и это закончилось травмой.
– У моего ребенка есть особенность – у него инсулин «разворачивается» (начинает действовать. – Прим. РС) очень быстро, – объясняет Татьяна. – Он вводит препарат после того, как поест. Однажды в Саратове долгое время не было Новорапида. И нам посоветовали попробовать Хумалог. Отличительная особенность этого инсулина – он действует быстрее. Мой ребенок подстраховался – выдержал паузу после того как поел, подколол инсулин. Стоит, нормально со мной разговаривает. И вдруг в один момент выгнулся назад дугой и рухнул на пол. Хумалог и после еды умудрился загнать его в тяжелую гипогликемию. Результат – травма головы и выбитый палец на правой руке. С тех пор я зареклась – никаких экспериментов, лучше куплю за свои.
Татьяна уверена, что нельзя просто заменить оригинальный препарат на его биоаналог. С научными статьями в руках она доказывает, что биосимиляр по своему воздействию может здорово отличаться от оригинала.
– Собрать любую молекулу вещества не трудно, – говорит она. – Вопрос в степени очистки субстанции – сколько там останется белковых «хвостов», провоцирующих аллергию, и от того, какие будут применяться консерванты, которые тоже могут вызывать реакцию. Чем ниже степень очистки, тем дешевле производство.
– У меня вопрос: почему наши биоаналоги почти в два раза дешевле оригиналов? – задается вопросом Дина Доминова из Москвы, диабетик с 23-летним стажем. – На чем производители экономят и не выйдет ли эта экономия мне боком? Я имею право это знать.
Никто из диабетиков в глаза не видел клинических исследований российских биоаналогов инсулинов, отмечает Дина. А без клинических испытаний невозможно прогнозировать, как будет работать биосимиляр.
– Если по Хумалогу, Новорапиду, Апидре и другим оригинальным инсулинам результаты клинических испытаний есть в открытом доступе, то по биоаналогам, произведенным в России, их нет, – объясняет Дина Доминова. – Кроме того, у меня инсулиновая помпа. Исследования этих препаратов на помпе не проводились в принципе.
– Но какая разница, если это по сути один и тот же инсулин – Лизпро меняют на Лизпро, а Гларгин на Гларгин? Почему важен производитель?
– После введения санкций у нас в России есть продукты, которые называются «сыр» и «хлеб». Но похож ли этот «сыр» на нормальный сыр? Инсулин – это не еда, это препарат, от наличия и качества которого зависят мои здоровье и жизнь.
«Мы с биосимилярами не работали»
– Я, честно говоря, пока ничего не могу сказать о биосимилярах, – говорит детский эндокринолог, доктор медицинских наук Надежда Райгородская из Саратова. – Мы с ними не работали, информации и опыта применения у нас пока нет. Но несколько лет назад была похожая ситуация с гормоном роста Ростан. До его появления мы назначали гормоны роста европейских производителей. Когда появился отечественный препарат, к нему было настороженное отношение. Но его применение широко обсуждали, в клинических испытаниях участвовали и наши пациенты. Прошло несколько лет, прежде чем настороженность пропала, и пациенты стали применять его без опасений. Он себя зарекомендовал как хороший препарат – дети от него растут, побочных эффектов мы не наблюдаем. Конечно, есть и те, кто хотел бы использовать европейские препараты. Но сейчас выписывают только Ростан.
История с гормоном роста – любимый аргумент сторонников импортозамещения в фармацевтике. Но диабетиков он убеждает не вполне.
– На дне диабета в Доме ученых в Москве выступала Валентина Петеркова (академик РАН, специалист по детскому диабету. – Прим. РС), – говорит Дина Доминова. – Она вежливо нам сказала, что мы такое уже проходили с гормоном роста, когда всех в нем нуждающихся переводили на отечественный препарат. Много было возмущений, но тем не менее всех на него перевели. Была ли альтернатива, спросили мы. Нет, альтернативы не было. Импортные гормоны просто перестали завозить в Россию. Когда у тебя выбор – колоть хоть какой-то препарат или никакого, понятно, что ты выберешь хоть какой-нибудь. Далее она сказала, что, если вы обнаружили у себя аллергию на биосимиляр, приезжайте к нам в Эндокринологический научный центр (ЭНЦ), будем разбираться. То есть, положим, ребенок или взрослый из Владивостока, с Сахалина, должен сначала получить направление, подождать очередь месяца три, прилететь в Москву и начать обследование. А что делать эти три месяца, что ты ждешь очереди? Колоть препарат, на который у тебя аллергия? Или покупать за свои?
О том, что должна быть свобода выбора препаратов, говорят все без исключения диабетики: и те, кто готов попробовать перейти на российские инсулины, и те, кого это пугает.
– Для нас, диабетиков, важна компенсация, – говорит диабетик и инстаграм-блогер Нюра Шарикова. – У кого-то может быть аллергия и на импортный инсулин (как биопрепарат, любой инсулин вызывает иммунную реакцию организма. – Прим. РС). У меня, например, на многие инсулины аллергия. Так что я за то, чтобы мы пробовали, но только под присмотром врачей. И чтобы был выбор – остаться на своем препарате, если новый тебе не подошел.
– То, что начали выпускать российские инсулины, – это хорошо, – говорит Татьяна Петрова. – На случай всеобъемлющих санкций или, не дай бог, войны, когда не до жиру, быть бы живу, отечественный препарат будет спасением. В критической ситуации все средства хороши, лишь бы выжить. А вот когда пациент месяцами или годами налаживал компенсацию, вычислил на своём инсулине все дозы, коэффициенты и паузы, опытным путём на каждый продукт, и тут получает другой инсулин, на котором всё нужно сначала начинать – радости мало.
Проблема в том, что система госзакупок уже практически закрыта для оригинальных инсулинов европейского или американского производства. В 2015 году в рамках «антикризисного плана» правительство РФ выпустило постановление №1289, которое гласит, что если в тендере участвуют два российских препарата отечественного производства, то препарат зарубежный к конкурсу уже не допускается.
Карельские родители уже покупают своим детям инсулин за свой счет. С проблемами сталкиваются даже в столице.
– В этом году в Москве очень плохо с Хумалогом, – объясняет Дина Доминова. – Весной, когда по рецептам я получить препарат не могла, я покупала его самостоятельно. Упаковка обошлась мне в 2700 рублей. На месяц таких упаковок мне нужно две. Так как у меня третья группа инвалидности, то мне положена пенсия – она составляет 5400 рублей.
Для того, чтобы добиваться хорошей компенсации, и соответственно как можно дольше жить без осложнений, Дина только на обслуживание диабета тратит 20 тысяч в месяц. В эту сумму входят покупка тест-полосок, обслуживание непрерывного мониторинга глюкозы крови, покупка расходных материалов для инсулиновой помпы. И хотя с 2019 года расходники к помпе должен оплачивать федеральный бюджет, далеко не все диабетики на помповой терапии стали получать её в начале года.
– Многим из нас первые расходники выдали только в ноябре, – говорит Дина. – Если к этому добавятся еще и инсулины, то сумма только на диабет будет 25 тысяч рублей. А ведь нужно еще проходить регулярное обследование – проверять глаза, почки. При всем моем уважении к бесплатной медицине, она находится на низком уровне. Стоимость консультации у простого доктора в ЭНЦ 2500 рублей. Чем выше у доктора звание, тем выше цена за прием. А потом, если появляются осложнения, то лечение тоже стоит денег. Сколько средств у меня уходит на то, чтобы поддерживать организм в сносном состоянии, я подсчитать затрудняюсь. Но выбора у меня нет.
В связи с политической обстановкой
Впрочем, впадают в панику далеко не все диабетики. В ноябре Нюра Шарикова, опубликовала в своем инстаграм-блоге @dia_status несколько постов на тему внедрения биоаналогов инсулинов, произведенных российскими компаниями.
«Российские инсулины производителей «Герофарм», «Медсинтез», «Фармстандарт» прошли успешные клинические испытания. Минздрав выдал на них регистрационные удостоверения, и они были внесены в государственный реестр лекарственных средств. Во многих регионах уже производится закупка российских инсулинов. Зачастую исключительно только их, без их зарубежных аналогов. ВАЖНО ЗНАТЬ! Российские инсулины соответствуют стандартам GMP. Это означает, что препарат надлежащего качества (соответствует требованиям стандарта), соответствует аналогам и его можно применять. GMP – это серьезный стандарт. Паниковать рано, да и бесполезно: от паники никому никогда лучше не становилось. Сначала следует во всем разобраться», – написала она.
– Российский инсулин все равно будет, бороться против его появления бесполезно, да и не нужно, – объясняет она свою позицию. – Им будут обеспечивать диабетиков. И это хорошо. Хорошо, что есть компания «Герофарм», которая занимается научными разработками и производством инсулинов. Все знают, какая у нас сейчас политическая ситуация. Не сегодня-завтра объявят очередные санкции, и могут – это вполне возможно – на вообще все зарубежные лекарства или же на какой-то компонент инсулина наложить запрет. И мы, диабетики, будем вынуждены или умирать, или переходить на быстро-быстро подготовленный, непроверенный препарат. Выбора у нас уже не будет. Поэтому я за то, чтобы отечественный инсулин был, чтобы в любой ситуации мы были обеспечены лекарством.
По мнению блогера, ситуация вокруг отечественных инсулинов нагнетается из-за того, что фармакологические компании отказываются публиковать результаты клинических испытаний. Сейчас Нюра и несколько её друзей добиваются встречи с представителями компании «Герофарм» и ответа на вопрос по проведенным клиническим испытаниям. Пока «Герофарм» ответа не дает.
Биосимиляры аналогов инсулина: что мы должны о них знать
Особенности синтеза биотехнологических препаратов
Технический прогресс в области биологии и медицины, ускоряющийся с каждым десятилетием, радикально изменил прогноз многих тяжелых заболеваний. Так, в начале прошлого столетия совершенно новые возможности в лечении сахарного диабета (СД) дало открытие инсулина. В 1974 г. был осуществлен полный химический синтез человеческого инсулина [1], а чуть позже появился генно-инженерный человеческий инсулин, который стал первым патентованным препаратом, синтезированным с помощью технологии рекомбинантной ДНК. В 1982 г. он был одобрен для клинического использования [2].
Все современные препараты инсулина относятся к классу лекарственных средств, производимых с помощью биотехнологий. Медицинской биотехнологией называют методы получения лекарств из живых клеток – бактерий, вирусов, дрожжевых грибов, культур клеток различных тканей. В отличие от химического синтеза препаратов процесс создания биоинженерных препаратов гораздо более чувствителен к деталям технологии: требуются тщательный выбор и очистка субстрата, точнейшее соблюдение температурного режима, использование строго определенных концентраций растворов и т.д.
Препараты, синтезируемые химическим путем, имеют сравнительно простую химическую структуру и способ производства. Воспроизведенная копия такого препарата (дженерик) должна содержать активное вещество с той же молекулярной структурой и физико-химическими, фармакокинетическими свойствами, иметь такую же активность, лекарственную форму и путь введения, что и оригинальный препарат. Из-за хорошей воспроизводимости технологии получения химических лекарств доказательства биоэквивалентности достаточно, чтобы считать дженерик идентичным оригинальному препарату, дополнительных клинических испытаний не требуется [3]. Поэтому для дженериков предусмотрена сокращенная процедура регистрации, что приводит к снижению их себестоимости.
Иначе обстоит дело с биотехнологическими препаратами. Воспроизвести точную копию молекулы такого препарата практически невозможно, так как биоинженерные препараты представляют собой белки. Белки имеют высокую молекулярную массу (в 100–1000 раз больше, чем у обычных химических препаратов) и крайне сложную структуру молекулы, включающую первичный, вторичный, третичный и иногда четвертичный уровни. В процессе формирования пространственной структуры, отвечающей за биологические свойства, молекула белка значительно модифицируется за счет внутримолекулярных сшивок, вырезаний частей молекулы, присоединения различных химических групп. Именно поэтому даже очищенный оригинальный препарат неоднороден и представлен целым рядом белковых молекул, незначительно различающихся между собой [4], а малейшие изменения технологии синтеза могут существенно изменить биологические свойства конечного продукта [5].
Кроме того, культуры клеток, в которых происходит биосинтез, высоко изменчивы. Внедрение в клетку нужного фрагмента ДНК каждый раз приводит к получению несколько отличной рекомбинантной ДНК. Однажды созданная линия рекомбинантных клеток уникальна. Эта линия дает начало оригинальному банку клеток, к характеристикам которого приспосабливается весь дальнейший процесс производства препарата [5, 6]. Следовательно, получить точную копию биопрепарата, используя другой банк клеток, принципиально невозможно.
Истечение срока патентной защиты оригинального биопрепарата открывает возможность для создания его версии, или биосимиляра (англ. biological drug – биологический препарат и similar – похожий). Биосимиляр – это воспроизведенное при помощи биотехнологий лекарственное средство, схожее с оригинальным биотехнологическим лекарственным средством и представленное на регистрацию по истечении срока действия патента оригинального лекарственного средства.
Это различие важно понимать, назначая неоригинальные синтетические и биотехнологические препараты.
Биосимиляры – это не дженерики. Та степень сходства, которая существует между оригинальным химическим препаратом и его дженериком, недостижима в области биотехнологических продуктов. Введение отдельного термина для версий биопрепаратов жестко разграничивает группы воспроизводимых препаратов.
Последствия, к которым может привести отличие структуры биосимиляра от структуры соответствующего оригинального препарата, непредсказуемы. Имеются данные о развитии смертельно опасного осложнения после небольшого изменения технологии производства рекомбинантного эритропоэтина [7]. Именно поэтому европейские специалисты отмечают, что сокращенная процедура регистрации, принятая для дженериков, неприемлема для биосимиляров [8, 9].
Впервые термин «биосимиляр» и его определение появились в 2003 г. в директиве Европейского союза, где подчеркивалась важность отличий биосимиляров от дженериков [10]. Впоследствии Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA) разработало ряд руководств, касающихся биопрепаратов и биосимиляров, которые регулярно пересматриваются и обновляются [11–13]. Данные руководства содержат требования к проведению доклинических и клинических исследований биосимиляров [12], оценке иммуногенности [13] и др. Согласно требованиям EMA биосимиляр прежде всего должен обладать высокой степенью сходства с оригинальным препаратом как по физико-химическим, так и по биологическим свойствам. Рекомендуется ступенчатый подход к сравнению оригинальных препаратов и биосимиляров, включающий доклинические и клинические этапы. При этом объем исследований на каждом следующем этапе зависит от результатов предыдущего [12]. Принципы, заложенные в этих документах, отразились в законодательстве некоторых стран.
Российская законодательная база по биосимилярам в настоящее время находится на стадии разработки. В 2013 г. была опубликована позиция Российской ассоциации эндокринологов в отношении биологических препаратов [14]. Проект федерального закона «О внесении изменений в Федеральный закон № 61 “Об обращении лекарственных средств”», касающийся создания нормативно-правовой базы по регистрации лекарственных препаратов, сначала обсуждался в рамках экспертной сессии, посвященной проблеме биосимиляров (2014) [15], а затем публично. После этого в Федеральном законе № 61 были сделаны соответствующие поправки и изменения. Так, в ст. 4 появились термины «биологический лекарственный препарат», «биоаналоговый лекарственный препарат (биоаналог)», «препарат сравнения», «взаимозаменяемые лекарственные препараты». В ноябре 2014 г. законопроект был принят Госдумой во втором чтении, в декабре подписан Президентом РФ. Предполагается, что большинство норм закона вступят в силу с 2016 г. [16, 17].
Биосимиляры человеческого инсулина и его аналогов: подтверждение соответствия
В настоящее время проблемы создания и оценки эффективности биосимиляров особенно актуальны для аналогов человеческого инсулина.
С начала 2000-х гг. целый ряд компаний начал производство неоригинальных препаратов рекомбинантного человеческого инсулина в странах, где регулирующие правовые нормы в отношении биопрепаратов не были развиты или отсутствовали. Так, в Польше был выведен на рынок Генсулин, в Индии – Инсуген, Восулин, Биосулин N, Биосулин R и Биосулин 30/70 [2].
В России также используются препараты рекомбинантного инсулина человека различных производителей. Сравнительный анализ их фармакокинетических характеристик показал, что разные препараты инсулина с одинаковым международным непатентованным наименованием имеют колоссальные различия по времени начала действия, пику и продолжительности действия, а также составу дополнительных ингредиентов [18], что, несомненно, влияет на эффективность инсулинотерапии.
Именно поэтому для биосимиляров инсулина EMA рекомендует проведение следующего минимума клинических исследований [19]:
В настоящее время биосимиляры аналогов инсулина, в том числе инсулина гларгина, получили доступ на рынок в таких странах, как Китай, Индия, Пакистан, Перу, Таиланд, Мексика и Кения [2, 6]. В большинстве из них версии инсулина зарегистрированы без соблюдения требований к демонстрации идентичности оригинальному препарату Лантус (компания «Санофи») [6].
Так, в Китае эффективность Базалина (препарата, позиционируемого как «отечественный» гларгин) и его биоэквивалентность Лантусу были установлены только на основании результатов эугликемического клэмпа у здоровых добровольцев. В другом исследовании биоэквивалентность воспроизведенного в Китае препарата и оригинального гларгина была установлена на основании показателей тощаковой и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа при применении инсулина в комбинации с пероральными сахароснижащими препаратами. В 2006 г. производство Базалина начато китайско-корейской корпорацией. В 2009 г. в Колумбии заявка местного производителя на регистрацию Базалина была отклонена в связи с отсутствием иммуногенетических исследований [2].
Гларитус, один из первых биосимиляров гларгина, был зарегистрирован в Индии (компания «Вокхард») в 2009 г. [20]. В настоящее время его иммуногенность и безопасность по сравнению с Лантусом еще оцениваются в рандомизированном открытом исследовании фазы III с участием пациентов с СД 1 типа (NCT01352663). Завершение работы планируется не раньше января 2016 г. [21]. Для демонстрации биоэквивалентности Гларитуса Лантусу проводилось сравнительное исследование фазы I с использованием клэмп-методов (NCT01357603). Исследование завершено в августе 2012 г., однако его результаты пока не опубликованы [22].
Еще одна неоригинальная версия гларгина, которая производится в Индии с 2009 г. компанией «Биокон», – препарат Базалог. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы III с участием 215 пациентов с СД 1 типа было показано, что применение Базалога и Лантуса позволяет достичь сравнимого гликемического контроля. Такое заключение сделано на основании уровня HbA1c, частоты эпизодов гипогликемии, тощаковой и постпрандиальной гликемии. Однако в протоколе исследования не предусматривалось проведения эугликемического клэмпа [23].
Из аналогов инсулина длительного действия потенциальным образцом для создания биосимиляров являются гларгин и детемир. Однако данные о разработке версий последнего пока отсутствуют. При этом имеются сведения о попытках создать версии аналогов инсулина ультракороткого действия, таких как лизпро и аспарт [6].
Вариабельность действия аналогов инсулина и биосимиляров
Известно, что метаболические эффекты, индуцированные одной и той же дозой инсулина, существенно различаются у разных людей (межиндивидуальная вариабельность действия) и даже у одного человека (интраиндивидуальная вариабельность действия). Данные различия могут быть связаны с особенностями скорости абсорбции и метаболизма инсулина (фармакокинетический аспект вариабельности), а также действия инсулина на чувствительные клетки (фармакодинамический аспект). Для оценки фармакокинетической вариабельности определяют концентрацию инсулина в плазме крови, для оценки фармакодинамической вариабельности применяют клэмп-методы.
Высокая вариабельность кинетики и действия инсулина затрудняет подбор дозы и повышает риск развития гипогликемий [24]. Именно поэтому EMA требует при сравнении биосимиляра с оригинальным инсулином приводить результаты эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, в том числе временной профиль введения раствора глюкозы [19].
В исследованиях с использованием клэмп-методов у гларгина по сравнению с НПХ-инсулинами было показано более раннее начало и более равномерный профиль действия c достижением стабильного плато [25]. У больных СД 1 типа межиндивидуальная фармакокинетическая и фармакодинамическая вариабельность гларгина в дозе 0,3 ЕД/кг была достоверно ниже таковой НПХ-инсулина (р low blood glucose index – LBGI ), у пациентов с СД 2 типа, получавших гларгин (n = 27) и НПХ-инсулин (n = 22), продемонстрировал значительное снижение LBGI на фоне применения гларгина по сравнению с НПХ-инсулином (p = 0,04) (рисунок) [29].
Таким образом, снижение вариабельности гликемии, достигаемое за счет снижения вариабельности действия препарата, – одно из главных преимуществ гларгина перед пролонгированными человеческими инсулинами. Это служит основанием для перевода на гларгин тех пациентов, у которых отмечаются резкие колебания гликемии.
Однако можно ли утверждать, что описанный эффект будет выражен в той же степени у биосимиляров гларгина?
Феномен вариабельности действия разных препаратов одного и того же инсулина обусловлен рядом факторов. Первый – особенности производства и хранения инсулина.
Производство инсулина – сложный многостадийный процесс, включающий [6, 18]:
1) подготовку отрезка ДНК, кодирующей молекулу инсулина (вектора);
3) трансфекцию, то есть перенос векторной ДНК в генетический аппарат «хозяина»;
4) отбор клеток и выделение клеточной линии, содержащих рекомбинантную ДНК;
5) культивирование клеток в питательной среде, в которой нарабатываются продукты их жизнедеятельности, в том числе белок, закодированный векторной ДНК;
6) извлечение и очистку продукта от С-пептида (при использовании E. coli );
8) очистку и концентрацию с использованием кристаллизации и хроматографии, лиофилизацию, изготовление лекарственной формы.
Известно, что другие различия в используемых материалах и методах биосинтеза и хранения продукта (условия культивации, состав питательной среды, дизайн оборудования) также вносят вклад в вариабельность свойств конечного продукта [6].
Еще одна важная задача – сохранить неизменность препарата. Данные кристаллографии свидетельствуют, что позиция А21 в молекуле инсулина аргинин-B31-аргинин-B32 вовлекается в несколько межгексамерных контактов. Замена аспарагина в позиции А21 на глицин (глицин A21) привела к уменьшению количества межгексамерных связей, то есть меньшей кристаллизации, что обеспечило стабильность при длительном хранении [1].
Проводилось сравнение уровня белков с высокой молекулярной массой ( high molecular weight proteins – HMWP ) до и после хранения при температуре +25 °C в оригинальном и неоригинальных препаратах гларгина. Оказалось, что уровень HMWP исходно находился в пределах допустимых значений во всех образцах, через 28 дней хранения он значительно превышал норму в образцах Гларитуса и Базалина, оставаясь практически неизменным в образце Лантуса [6].
Второй фактор вариабельности действия – техника инъекции инсулина. Биосимиляры аналогов инсулина, как правило, поставляются на рынок с собственными устройствами для введения (инъекторами, или шприц-ручками). Согласно руководству EMA устройства для введения инсулина также подлежат жесткому контролю качества [30].
Не так давно проведены испытания инъекторов Pen Royale и DispoPen, предназначенных для введения Гларитуса, инъектора GanLee Pen для Базалина, инъекторов ClikSTAR и SoloSTAR для Лантуса. Показано, что неоригинальные устройства имеют более высокий коэффициент вариации при введении определенных доз инсулина. Сила, необходимая для инъекции инсулина, оказалась выше у инъекторов, предназначенных для введения биосимиляров [31].
Иммуногенная и митогенная активность аналогов инсулина и биосимиляров
Инсулин, как и любой биопрепарат, может вызывать реакцию иммунной системы. Среди возможных причин выделяют измененную структуру белка действующего вещества и наличие примесей (например, фрагментов клеток-продуцентов или продуктов реакции с вспомогательными веществами). Иммунная реакция может проявляться по-разному – от выработки антител, не снижающих эффективность терапии, до полной нейтрализации и инактивации инсулина антителами.
Есть предположение, что основная причина выработки антител на рекомбинантный человеческий инсулин – его способность к агрегации в мультимеры. Возможной причиной агрегации считается взаимодействие инсулина с покрытиями, встречающимися в процессе производства, хранения и введения. Агрегаты усиливают иммуногенность экзогенного инсулина, изменяя толерантность В-лимфоцитов, так как представляют повторяющиеся эпитопы, «напоминающие» бактериальные антигены и вызывающие образование специфических антител [6, 32].
ΕΜΑ предписывает тщательно изучать иммуногенность биопрепаратов [13]. При этом первичной конечной точкой является формирование антител к биопрепарату. В настоящее время иммуногенные свойства большинства биосимиляров изучены недостаточно.
Как и человеческий инсулин, гларгин оказывает метаболический и рост-стимулирующий (митогенный) эффекты в клетках-мишенях. Митогенный эффект реализуется главным образом через рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Известно, что в условиях in vitro способность гларгина вызывать активацию (аутофосфорилирование) рецептора ИФР-1 в пять – восемь раз выше, чем у нативного инсулина. Однако в условиях in vivo избыточной стимуляции рецептора ИФР-1 не происходит. Дело в том, что в организме гларгин трансформируется с образованием двух основных метаболитов – M1 и M2, а также промежуточного продукта IM. Сначала с карбоксильного конца В-цепи удаляется остаток аспарагина (образуется промежуточный метаболит IM), далее – еще один аспарагиновый остаток с того же конца, при этом В-цепь становится идентичной таковой в молекуле инсулина человека (метаболит М1). Биотрансформация начинается уже в месте инъекции и значительно ускоряется в плазме [24]. В итоге основным метаболитом гларгина является M1: он быстро попадает в кровоток и его концентрация в течение 24 часов преобладает над концентрацией интактного гларгина и всех других метаболитов [33, 34]. Отщепление дополнительных аргининовых остатков в процессе биотрансформации нивелирует повышенную способность гларгина к стимуляции рецептора ИФР-1 [33, 35].
Последние эксперименты на двух линиях клеток рака молочной железы человека (MCF-7), в различной степени экспрессирующих рецептор ИФР-1 и инсулиновый рецептор, показали, что пролиферативный эффект гларгина не отличается от эффекта человеческого инсулина и других инсулиновых аналогов. Митогенные свойства, связанные с активацией сигнального пути ИРФ-1, не сопровождались усилением пролиферативного ответа из-за быстрого превращения гларгина в метаболиты М1 и М2 [36]. Анализ результатов экспериментальных исследований, посвященных митогенным свойствам инсулиновых аналогов, продемонстрировал, что пролиферативный и онкогенный потенциал гларгина не отличается от потенциала инсулина человека [37].
Данные последних клинических исследований свидетельствуют о сходном риске развития онкологических заболеваний при лечении гларгином и другими инсулинами. Метаанализ 29 рандомизированных клинических исследований фаз II–IV, включавших в общей сложности 10 880 больных СД 1 и 2 типа, из которых 5657 получали гларгин, показал, что терапия данным аналогом не ассоциирована с увеличением частоты злокачественных новообразований [39]. Исследование ORIGIN, наиболее масштабное по количеству участников (12 537 человек) и длительности наблюдения (6,2 года), также не выявило каких-либо изменений в частоте развития рака и смертей от онкологических заболеваний у лиц с дисгликемией, получавших гларгин (по сравнению со стандартным лечением) [40]. Онкогенный потенциал биосимиляров гларгина еще необходимо изучать.
Анализ приведенных данных свидетельствует о возможности существенных различий фармакокинетических и фармакодинамических свойств пролонгированных аналогов инсулина и их биосимиляров. Биосимиляр аналога инсулина может безопасно заменить оригинальный препарат только в том случае, если он имеет сопоставимую вариабельность действия, а его онкогенные и иммуногенные свойства изучены в клинических исследованиях.
Между тем в системах здравоохранения ряда стран, включая Россию, практикуется автоматическая замена оригинальных препаратов инсулина на биосимиляры, априори считающиеся эквивалентами. Подобная практика, по выражению L. Heinemann, напоминает огромный эксперимент, в котором участники не давали согласия на участие и не были информированы о возможных последствиях [8].
Гларгин – первый и наиболее изученный длительно действующий аналог инсулина, способный удовлетворять потребность в базальном инсулине на протяжении 24 часов. Эффективность и безопасность оригинального препарата гларгина (Лантуса) доказана многочисленными клиническими исследованиями. Однако вариабельность эффекта, иммуногенные и митогенные свойства биосимиляров гларгина изучены недостаточно.
В настоящее время очевидна необходимость введения специального регулирования обращения биосимиляров в Российской Федерации, установления комплексных требований к определению их эффективности и безопасности по каждому показанию, осуществления специальных мер по фармаконадзору, особенно в отношении отслеживания иммуногенности в долгосрочном периоде, формирования базы данных по безопасности уже обращающихся и вновь регистрируемых препаратов. Такой подход, зафиксированный в позиции экспертов Российской ассоциации эндокринологов [14], может служить основой для принятия решения о возможности применения и взаимозаменяемости тех или иных биосимиляров аналогов инсулина.