Биоаналоги и дженерики в чем разница
Одинаковы с лица
Все, что нужно знать о дженериках и биоаналогах
Kuro Company, 1907 / Paul Malon / Flickr
Довольно часто можно услышать, что сейчас везде вместо лекарств одни «дженерики». Что это такое? Чем отличаются дженерик и биоаналог? Об этом наш большой разъяснительный материал, подготовленный с участием биофармацевтической компании BIOCAD. Читайте.
Как вообще создаются новые лекарственные средства?
Разработка новых лекарственных средств начинается с поиска молекул-кандидатов (как правило, относительно небольших органических молекул). Традиционно он проводился методом модификации известных соединений (гормонов, нейромедиаторов, растительных алкалоидов, грибковых антибиотиков, имеющихся лекарств и т.д.) или простым перебором. В последние десятилетия активно используется компьютерное моделирование (дизайн in silico) — виртуальный «синтез» молекулы на основании конфигурации ее мишени (белка или нуклеиновой кислоты) в организме или возбудителе инфекции.
Новые лекарства проходят испытания, ведь так?
Обязательно, иначе препарат не зарегистрируют. И процесс этот сложный, длительный и затратный. Свойства отобранных молекул исследуют химически, на культурах клеток и на животных (стадия лабораторных и доклинических испытаний), определяя потенциальную эффективность и токсичность. На основании полученных результатов в регуляторные органы подается заявка на клинические испытания, которые проводятся после получения соответствующего разрешения. Эти испытания проходят в три фазы.
В ходе фазы I потенциальное лекарство тестируют на нескольких десятках здоровых добровольцев (реже — на пациентах), определяя профиль безопасности с постепенным увеличением дозы, фармакокинетику (то, как препарат всасывается в кровоток, распределяется по различным тканям, метаболизируется и выводится из организма) и фармакодинамику (то, как препарат действует на заданную мишень и какой это производит эффект).
В фазе II принимают участие несколько сотен пациентов. Ее главная цель — определить эффективность вещества при продолжающемся мониторинге побочных эффектов. Как правило, вторую фазу подразделяют на фазу IIА, в которой подбирается необходимая доза лекарства, и фазу IIВ, в которой изучаются эффекты препарата в заданной дозе.
Испытания фазы III, как правило, представляют собой мультицентровые (проводятся в нескольких лечебных учреждениях, желательно географически удаленных) контролируемые (препарат сравнивается с плацебо) двойные слепые (ни пациент, ни врач не знают, назначено лекарство или плацебо) рандомизированные (распределение участников между экспериментальной и контрольной группами проводится случайным образом) исследования с участием сотен и тысяч пациентов. В этой фазе оценивается потенциальная польза клинического применения вещества и частота возникновения различных побочных эффектов. По ее итогам выдается разрешение на продажу препарата. После вывода лекарства на рынок его изучение продолжается в постмаркетинговых исследованиях.
Весь процесс разработки нового лекарства занимает в среднем более 10 лет и, в случае вывода препарата на рынки всех стран мира, стоит сотни миллионов долларов. Поэтому оригинальные препараты, защищенные патентом, весьма дороги.
New York Public Library
Когда срок патента на оригинальный препарат истекает, право производить его копию имеет любая фармкомпания. Такие копии называются дженериками и, поскольку производителю не приходится вкладываться в разработку и испытания молекулы, они стоят гораздо дешевле оригинальных препаратов. Снижению цены способствует и конкуренция между производителями. Из-за относительно невысокой стоимости дженерики составляют до 80 процентов всех потребляемых лекарств в натуральном выражении (количество доз). Так, например, по данным FDA, в США в 8 из 10 рецептов на лекарства выписывают дженерики.
То есть дженерики хуже?
Нет, если они произведены и испытаны должным образом. Дженерики должны содержать то же действующее вещество в той же дозе, что и оригинальный препарат, вводиться тем же путем (перорально, внутривенно и т.д.) и обладать идентичными показателями качества и аналогичными фармакокинетическими характеристиками и безопасностью на основании результатов исследования биоэквивалентности (если применимо). Молекула «классического» лекарства должна абсолютно точно воспроизводить оригинал (из-за небольшого размера молекулы сделать это относительно несложно). При этом форма выпуска может отличаться (например, капсулы вместо таблеток), не обязаны совпадать и неактивные ингредиенты (наполнители, красители и т.д.), но только при условии, что подобные изменения не повлияют на ключевые характеристики биоэквивалентности.
Качество дженериков подтверждается в так называемых исследованиях биоэквивалентности (как правило, с участием нескольких десятков пациентов), в ходе которых проверяется идентичность параметров фармакокинетики дженерика оригинальному препарату. Основная цель таких исследований — показать, что препарат поступает в организм и усваивается таким же образом, что и оригинальный препарат. Если вещество идентично оригинальной молекуле на основании комплекса физико-химических и доклинических исследований, поступает в организм одинаково, то нет никаких предпосылок для различий в действии препарата.
Для некоторых дженериков (например, с внутривенной формой введения) согласно международным стандартам возможна регистрация без исследования биоэквивалентности, так как при этом пути введения одинаковые по составу препараты попадают сразу в кровь, то есть вопрос всасывания для них неактуален. Поскольку временных затрат на разработку действующего вещества и многофазные клинические исследования не требуется, дженерики выводятся на рынок гораздо быстрее и позволяют обеспечить большое число пациентов недорогим лечением.
Как пояснил вице-президент BIOCAD по исследованиям и разработкам Роман Иванов, до 2010 года требования к доказательству идентичности качества и биоэквивалентности дженериков для вывода на российский рынок были несовершенными, что порождало вполне обоснованные сомнения в их качестве. Сейчас требования для регистрации дженериков привели в соответствие с международными, что гарантирует качество дженериков, одобренных после совершенствования законодательства.
Законно. Патенты на лекарственные средства отличаются от защиты других технологий — здесь идет речь о здоровье людей, и лекарственное обеспечение должно быть доступным. Поэтому срок действия патента ограничен. Он отличается в разных странах, но в большинстве случаев составляет 20 лет. В США и Евросоюзе, а также в России, в отдельных случаях действие патента может быть продлено еще на пять лет. Пока патент действует, производители в отсутствие конкуренции продают оригинальное лекарство по высокой цене, чтобы компенсировать затраты на его разработку и получить прибыль.
Разумеется, фармкомпании, вкладывающие миллиарды долларов в создание новых лекарств, недовольны ограничением срока патентов. Они применяют различные уловки, чтобы продлить защиту своей интеллектуальной собственности — от получения нового патента, незначительно изменяя состав препарата (например, регистрируют другую его соль), до покупки потенциального производителя дженерика. В англоязычной литературе совокупность таких уловок получила название evergreening (дословно это «поддержание в вечнозеленом состоянии», на русский обычно переводится как «обновление»). Но даже когда подобные хитрости срабатывают, они позволяют лишь отсрочить начало производства дженериков, но не предотвратить его.
Что такое биофармацевтика?
Это стремительно развивающаяся область фармацевтики, направленная на создание прицельно действующих лекарств биологического происхождения. Биофармацевтические препараты, представляют собой макромолекулы, получаемые генно-инженерным методом. Подавляющее большинство таких лекарств представляют собой моноклональные антитела («мабы», от англ. monoclonal antibody; МНН всех моноклональных антител оканчиваются на «-маб»). Их принципиальное отличие от «химических» фармпрепаратов заключается в целенаправленном действии на определенный тип клеток при отсутствии взаимодействия со всеми остальными.
Благодаря такой селективности биопрепараты эффективны при заболеваниях, трудно поддающихся лечению традиционными способами — в первую очередь, онкологических (лекарство специфично связывается с клетками опухоли) и аутоиммунных (препарат действует только на определенный вид иммунных клеток или продуцируемых ими сигнальных молекул — цитокинов).
Моноклональные антитела обладают различными механизмами действия. Они могут облегчать распознавание клеток-мишеней иммунной системой (например, ритуксимаб), блокировать рецепторы клеток-мишеней или капилляров к факторам роста (например, бевацизумаб), доставлять в раковые клетки радиоактивные или химиотерапевтические препараты (например, ибритумомаб).
Y_tambe / Wikimedia Commons
Как разрабатывают биопрепараты? Разработка сильно отличается от обычных лекарств?
Очень сильно, почти ничего общего. Разработка моноклонального антитела начинается с поиска специфической мишени, присущей только тому типу клеток, на который направлено действие препарата — как правило, это рецептор или другой поверхностный белок. Когда мишень найдена, к ней подбирается антигенсвязывающий участок антитела определенной аминокислотной последовательности (каждое антитело состоит из неизменной части, специфичной для конкретного биологического вида — человека, мыши и т. д., и антигенсвязывающего участка, отвечающего за действие на конкретную мишень) и тестируется in silico. Затем синтезируется ген, кодирующий эту аминокислотную последовательность, с участками, обеспечивающими его экспрессию в живой клетке.
Полученный ген встраивают в геном клетки (чаще всего используют культуру клеток млекопитающих, например, яичников китайского хомячка; с человеческими клетками работать менее удобно). Для встраивания используют различные методики, такие как электропорация (коротким импульсом переменного тока дестабилизируют клеточную мембрану, и ген в форме плазмид проникает из среды внутрь клетки, встраиваясь в нужные участки хромосомы) или вирусный вектор (встраивание в ДНК происходит с помощью обезвреженного вируса, содержащего заданный ген).
«Конкретная методика выбирается так, чтобы поместить в геном клетки максимальное количество активных копий гена (от этого напрямую зависит продуктивность), сохранив стабильность этого гена в местах интеграции», — пояснил руководитель отдела перспективных исследований биофармацевтической компании BIOCAD Александр Карабельский.
Затем из культуры клеток выбирается одна с наилучшими свойствами и подвергается клонированию. Полученная клеточная линия будет экспрессировать идентичные антитела (отсюда «моноклональные» в названии). После проверки продуктивности клеток и качества получаемых антител для этой клеточной линии подбирают оптимальные условия культивирования (состав питательной среды, физические условия и т.п.). Когда условия подобраны, переходят к масштабированию. Его цель — сохранить продуктивность клеток при увеличении объема культуральной жидкости от нескольких миллилитров до литров (в лаборатории) и до сотен литров (на производстве). За этим следует выбор технологии очистки препарата.
После разработки всех стадий технологического процесса и наработки достаточного количества антител проводят их доклинические испытания in vitro и in vivo. В случае их успеха переходят к клиническим испытаниям, которые проходят те же фазы, что и «традиционные» лекарства. Если в ходе исследований окажется, что биопрепарат может радикально повлиять на тактику лечения тяжелого заболевания (например, рака) и существенно продлить жизнь пациентов, возможно использование так называемой ускоренной (условной) регистрации, при котором клиническое применение начинается по результатам II фазы, а III фаза проводится постфактум.
Поскольку биопрепараты получают с использованием живых систем, а не химического синтеза, добиться полной идентичности их молекул невозможно в принципе (все белки в живой клетке подвергаются модификации в процессе синтеза, так называемой посттрансляционной модификации). Из-за этого даже лекарства из разных партий, произведенных на одном заводе по одной и той же технологии, имеют незначительные отличия. Главная задача — не допустить, чтобы эти отличия существенно влияли на физические и фармакологические свойства препарата и его стабильность при хранении.
Как уже говорилось, незначительные различия неизбежны. Поэтому в досье препарата (главный документ, описывающий все его характеристики — молекулярную массу, плотность раствора, время полувыведения из организма и многие другие) все параметры указываются не в виде одной цифры, а как интервал значений. Каждая произведенная партия лекарства должна укладываться в эти интервалы, иначе продавать ее нельзя. Контроль качества препарата, то есть соответствие заданным интервалам значений ключевых характеристик, проводится обязательно на нескольких этапах производственного процесса для каждой партии препарата.
Что такое биоаналоги?
Биоаналоги — это «дженерики» оригинальных биофармацевтических средств, которые выходят на рынок после истечения срока патента. Они отличаются от «настоящих» дженериков тем, что по описанным выше причинам полностью воспроизвести оригинальную молекулу не представляется возможным. Соответственно, отличаются и процессы разработки и получения дженериков и биоаналогов. Если производитель дженериков имеет дело с четко известной молекулой, то разработчик биоаналога — с геном, кодирующим моноклональное антитело, и мишенью для него.
Весь технологический процесс производства биоаналога приходится создавать практически с нуля, минуя лишь стадии поиска мишени и конфигурации антигенсвязывающего участка молекулы. Производителю биосимиляра (так еще называют биоаналог) приходится самостоятельно выбирать технологию создания генетической конструкции, подходящие клетки, метод встраивания гена в их ДНК и условия культивирования, а также проводить масштабирование и переносить технологию из лаборатории на производство.
В определенном отношении разработка биоаналога более сложна, чем создание оригинального биопрепарата. Оригинал должен обладать приемлемыми параметрами эффективности, безопасности, иммуногенности и стабильности при хранении; интервалы допустимых показателей активности и физических свойств (как правило, довольно узкие) прописываются и регистрируются де факто, уже после разработки технологии производства. Биоаналог же должен изначально попадать в эти интервалы референсного препарата, и добиться этого при использовании собственной технологии — отдельная сложная задача. Случается, что разрабатываемый биосимиляр проявляет даже большую активность, чем оригинальный препарат, но это также служит препятствием к его регистрации. Биоаналог, обладающий необходимой активностью, могут забраковать даже из-за отклонения в таком незначительном параметре, как, например, цвет раствора.
После разработки технологического процесса биоаналог проходит большую программу доклинических испытаний на культурах клеток и лабораторных животных (для дженериков этот этап не обязателен). В ходе клинических испытаний биосимиляры, как и дженерики, проверяют на эквивалентность оригинальному препарату, но объем изучаемых параметров существенно больше: фармакокинетика, эффективность, безопасность и иммуногенность препарата. При этом испытания биоаналогов обходятся гораздо дороже в связи с большим объемом проводимых исследований, а также из-за высокой стоимости оригинального препарата, с которым проводится сравнение.
В силу особенностей разработки и получения биоаналоги выводятся на рынок значительно медленнее, чем дженерики. Тем не менее, весь цикл их создания до начала продаж можно провести в течение приблизительно пяти-шести лет (два-три года на разработку технологии получения и масштабирование, два-три года на доклинические и многоцентровые клинические испытания, девять месяцев на регистрацию).
По словам руководителя отдела разработки антител BIOCAD Тимофея Неманкина, уложиться в столь краткий срок можно, используя технологии машинного обучения, максимальную автоматизацию и унификацию всех стадий разработки и самостоятельное модифицирование оборудования для решения конкретных задач. Разработка компанией каждого последующего биоаналога упрощается по сравнению с предыдущим, поскольку в ней используются уже наработанные технологии. Эти же технологии впоследствии можно использовать при создании собственных оригинальных биофармацевтических препаратов.
Биоаналоги и дженерики
Оригинальный лекарственный препарат — это лекарственный препарат с новым действующим веществом, который первым зарегистрирован в Российской Федерации или в иностранных государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность [1].
Перед регистрацией оригинальный лекарственный препарат оценивается с точки зрения эффективности для лечения заболевания и безопасности применения у пациентов. Доклинические испытания и клинические исследования новых лекарств проводятся компаниями-разработчиками согласно мировому стандарту GCP (Good Clinical Practic, надлежащая клиническая практика) [1].
Как правило, зарегистрированный оригинальный препарат выступает в роли референтного лекарственного препарата. Референтные препараты — это стандарт качества, необходимый для контроля биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, а также качества, эффективности и безопасности воспроизведенных и биоаналоговых лекарственных препаратов [2]. В качестве референтного лекарственного препарата для медицинского применения используется оригинальный лекарственный препарат либо, если оригинальный лекарственный препарат не зарегистрирован или не находится в обороте в Российской Федерации и не находится в обороте в иностранных государствах, воспроизведенный лекарственный препарат или биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат (биоаналог), который первым зарегистрирован из числа находящихся в обороте в Российской Федерации, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность, качество, эффективность и безопасность которого оценивались по отношению к оригинальному лекарственному препарату, а также качество, эффективность и безопасность которого подтверждаются результатами фармаконадзора и проверок соответствия лекарственных средств, находящихся в гражданском обороте, установленным требованиям к их качеству [1].
Биоаналоговый (биоподобный) лекарственный препарат (биоаналог) — биологический лекарственный препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим лекарственным препаратом в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения [1].
Незначительные различия молекулярной структуры по сравнению с референтным препаратом обусловлены использованием живых клеток и других биологических источников при производстве биологических препаратов. Регистрация и производство биоаналоговых препаратов возможны после истечения срока действия патента на оригинальный лекарственный препарат [3].
Воспроизведенный лекарственный препарат — это лекарственный препарат для медицинского применения, который имеет эквивалентный референтному лекарственному препарату качественный состав и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которых соответствующему референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями [1].
Препараты, содержащие идентичное действующее вещество, также часто называют дженериками (англ. generic drug). Воспроизведенные лекарства выпускаются после окончания действия патента компании, которая первая зарегистрировала оригинальный препарат. Преимущество дженериков заключается в низкой стоимости по сравнению с оригиналом, поскольку компании-производителю не приходится проводить полный цикл клинических испытаний, как при разработке нового лекарственного препарата. Необходимо лишь подтвердить идентичность дженерика и оригинального лекарства, то есть подтвердить биоэквивалентность или терапевтическую эквивалентность соответствующему референтному лекарственному препарату. Фармацевтические компании разрабатывают и производят воспроизведенные препараты согласно международным стандартам GMP, что гарантирует качество, эффективность и безопасность дженерика [4].
Биоаналоговые лекарственные препараты иногда путают с дженериками, поскольку существует ряд сходств [5]:
Главное различие между биоаналоговыми и воспроизведенными лекарственными препаратами:
Для производства биологических препаратов необходимо использовать биологические источники, например живые клетки, подверженные естественным изменениям. Биологический препарат, будь то оригинальный или биоаналоговый лекарственный препарат, уникален и обладает индивидуальными физико-химическими характеристиками, которые обусловлены особенностями биотехнологического процесса. Поэтому создать точную копию оригинального биологического препарата невозможно [7].
Требования для регистрации биоаналоговых лекарственных препаратов, в отличие от дженериков, включают в себя ряд дорогостоящих и трудоемких сравнительных тестов, а также клинические испытания эффективности применения препарата у пациентов. Тем не менее зарегистрированные биоаналоги и дженерики проходят строгий контроль, чтобы пациенты могли быть уверены в эффективности, безопасности и качестве этих препаратов [8].
Биосимиляры: новая группа лекарственных средств и проблема идентичности
Роза Ягудина о том, почему так называемые аналоги биотехнологических препаратов нельзя считать дженериками
В ближайшие несколько лет истекает срок патентной защиты сразу для множества биотехнологических препаратов, которые используются в лечении сложнейших онкологических, эндокринологических и других заболеваний. Так, до 2015 года истекает срок патентной защиты у более чем 30 оригинальных биотехнологических лекарственных средств, объем мирового рынка которых составляет около 50 миллиардов долларов США. После окончания патентной защиты на рынке в большом количестве появляются аналоги биотехнологических препаратов. Уже сегодня в медицинской практике используется большое количество аналогов препаратов, которые лишились патентной защиты, например, аналогов интерферона. Однако исследования ученых показывают, что в случае с биотехнологическими препаратами говорить об «аналогах» можно только условно. На самом деле произвести препарат, на 100% идентичный биотехнологическому оригинальному препарату, очень сложно, а зачастую и невозможно. Являются ли в такой ситуации так называемые аналоги оригинальных биотехнологических препаратов (биосимиляры) безопасными для пациентов? Можно ли проводить синонимическую замену оригинального биотехнологического препарата на его аналог без риска для больного? Этим и другим вопросам, связанным с аналогами биотехнологических препаратов, посвящена наша статья.
Сегодня зарегистрировано более 200 биотехнологических лекарственных средств, тысячи новых препаратов изучаются в клинических исследованиях и около 300 из них находятся на завершающих стадиях исследований. Около половины всех разрабатываемых в мире препаратов — это биотехнологические лекарственные средства.
Биотехнологические препараты перевернули представления человечества о возможностях медицины, поскольку они открыли пути лечения заболеваний, еще недавно считавшихся полностью неизлечимыми. Пациенты с такими страшными диагнозами, как онкологические заболевания, диабет, рассеянный склероз, хроническая болезнь почек в стадии почечной недостаточности и другие, получили возможность полностью излечиться или существенно повысить качество жизни и увеличить ее продолжительность.
Первые поколения биотехнологических препаратов представляли собой продукты животного или растительного происхождения, например, бычий инсулин, стрептокиназа и другие. Затем появились продукты человеческого происхождения — гормон роста, антигемофильный фактор VIII. Первым биотехнологическим лекарственным средством стал рекомбинантный человеческий инсулин, выпущенным на фармацевтический рынок в 1982 году.
Сегодня под биотехнологическими лекарственными средствами в зарубежной практике (например, согласно документам Европейского медицинского агентства, EMA – European Medicines Agency) подразумеваются иммунобиологические лекарственные средства, произведенные с помощью генной инженерии. В частности, при их производстве применяется технология рекомбинантной ДНК, метод контролируемой экспрессии генов и другие. Подавляющее большинство применяемых сегодня биотехнологических препаратов представляют собой рекомбинантные белки, полученные методом генной инженерии.
В российском законодательстве отсутствует определение биотехнологического лекарственного средства. Однако дано определение иммунобиологических лекарственных препаратов, под которыми подразумеваются лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологической диагностики, профилактики и лечения заболеваний.
Что такое биосимиляры?
Прежде чем дать определение этому новому термину, необходимо разобраться с тем, почему вообще возникла необходимость в нем, ведь для обозначения аналога оригинального лекарственного средства уже используется термин «дженерик», а в российском законодательстве — термин «воспроизведенное лекарственное средство».
Согласно российскому законодательству, воспроизведенное лекарственное средство — это лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства (ФЗ № 61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств»). При этом в российском законодательстве под оригинальным лекарственным средством подразумевается лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов (ФЗ № 61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств»).
В зарубежной практике, в частности в Евросоюзе и США, считается, что дженерик как препарат, химически идентичный оригинальному, может быть произведен только для химических препаратов. А для биотехнологических препаратов произвести из живых организмов полностью идентичный аналог затруднительно. Можно произвести только похожий препарат — биосимиляр. Или, в другой терминологии, — биоаналог, биоаналогичный препарат, биоподобный препарат, follow-on protein products («препарат, подобный белковым лекарственным средствам»).
Определение биосимиляра дается в директиве Евросоюза 2003 года. Согласно ей, биосимиляр — это биотехнологическое лекарственное средство, схожее с произведенным впервые оригинальным лекарственным средством и представленное на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата.
В российском законодательстве понятие биосимиляра отсутствует, и подобные препараты регистрируются, согласно процедуре, аналогичной процедуре регистрации дженериков (воспроизведенных лекарственных средств). Однако за рубежом процесс регистрации биосимиляров в корне отличается от регистрации дженериков. Например, в Европе, чтобы вывести на рынок биосимиляр, необходимо провести клинические испытания, которые по объему и тщательности сопоставимы с испытаниями оригинального препарата.
Биосимиляры и дженерики: в чем разница?
Почему зарубежные ученые пришли к выводу о том, что биосимиляры нельзя считать дженериками? Ключевое различие между ними кроется в их химической структуре.
Дженерики, которые являются аналогами синтетических препаратов, имеют сравнительно простую структуру молекулы действующего вещества. С помощью методов современного химического анализа идентичность молекулы дженерика молекуле оригинального препарата может быть проверена на 100%. Именно поэтому для регистрации аналогов химических препаратов достаточно доказать идентичность действующего вещества и провести фармакокинетические исследования.
Биотехнологические препараты, напротив, имеют очень сложную структуру молекулы действующего вещества. Чаще всего это протеин, который имеет молекулярную массу в сотни и даже тысячи раз большую, чем вещества, получаемые методом химического синтеза. Причем на сегодняшний день практически не существует таких аналитических методик, которые позволяли бы оценить все биологические и клинические свойства белков в биосимилярах и на 100% подтвердить их идентичность веществам, которые использованы в оригинальных препаратах. Молекулы действующего вещества в биотехнологических препаратах имеют сложную пространственную структуру — первичную, вторичную, третичную и даже четвертичную. В одну молекулу может входить до 1300 аминокислот, а также дополнительные молекулы, например, сахара. Полностью оценить различия эффективности и безопасности между оригинальными биотехнологическими препаратами и биосимилярами можно только в ходе клинических испытаний.
Сравнение молекулы синтетического и биотехнологических препаратов
— без модификации клетки-хозяина
— производится в дрожжах, бактериях
Моноклональные антитела (IgG)
— с модификацией клетки-хозяина
(гликозилирование и т.д.)
— производится в клетках млекопитающих
Характеристики молекулы
Химический препарат
Биотехнологический препарат
Размер молекулы
Сложность
Простая молекула, нет аминокислот
Первичная, вторичная, третичная, четвертичная структура: более тысячи аминокислот в первичной структуре полипептидной цепи + дополнительные молекулы (например, сахара), сложная пространственная конфигурация
Стабильность
Часто нестабильный, стабильность зависит от множества условий
Модификации
Много вариантов, различающихся по свойствам, эффективности и безопасности
Производство
Предсказуемый химический синтез
Контроль качества
Характеризация продукта
Очень сложна, так как это смесь близкородственных молекул
Создание идентичного препарата
Затруднительно в связи со сложностью строения молекулы и сложностью процесса производства
Не все биосимиляры одинаковы
Производство биотехнологического лекарственного средства — очень сложный процесс, который длится обычно более 10 лет. В создании нового биотехнологического препарата участвуют сотни специалистов, а стоимость его производства достигает миллиарда долларов.
Процесс производства биотехнологического препарата очень сложен. Для создания белка, который будет использован в качестве действующего вещества в биотехнологическом препарате, используется уникальная линия живых клеток. Процесс производства включает более 5000 критических этапов, а для контроля качества препарата используется более 2000 тестов. При производстве биосимиляра точно воспроизвести всю сложнейшую технологию производства действующего вещества, мягко говоря, очень сложно.
Процесс производства уникален, и отличия на каждом этапе могут влиять на эффективность и безопасность препарата. В каждом производственном процессе используют свою оригинальную комбинацию растворителей, ферментов, материалов для колонок, буферных растворов. В результате в полученном действующем веществе остаются индивидуальные «отпечатки» примесей. Практически невозможно создать два абсолютно идентичных банка клеток для производства препарата. Также на качество конечного продукта может повлиять любое изменение условий культивирования клеток, методы очистки вещества и другие этапы производства. В итоге на выходе биосимиляр должен быть очень сходным с оригинальным препаратом.
Именно в связи с этими специфическими свойствами биотехнологических лекарственных препаратов в Евросоюзе на сегодняшний день детально проработано законодательство, регламентирующее допуск в сферу медицинского применения биотехнологических препаратов и их воспроизведенных копий — биосимиляров. Не все биосимиляры, которые предоставляются для регистрации в Евросоюзе, проходят этапы экспертизы до конца. Например, EMA в 2007 году отказало в регистрации трем биоаналогам инсулина, произведенным компанией Marvel, также было отказано в регистрации препарата «Интерферон альфа» компании Bio Partners.
К чему может привести изменения структуры действующего вещества в биотехнологических препаратах? Последствия могут быть очень серьезными — от снижения эффективности препарата до возникновения аллергических реакций. Например, в 2008 году было опубликовано исследование рекомбинантных эритропоэтинов, которое выявило, что некоторые биосимиляры этого препарата имели другую фармакокинетику, скорость выведения из организма, биологическую и терапевтическую активность и иммуногенность (Хасабов Н. Н. «Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности. «Вестник Росздравнадзора» №6, 2008 г.).
Европейское медицинское агентство (EMA) разработало жесткие требования к регистрации биосимиляров. В Евросоюзе для получения регистрации биосимиляра необходимо провести практически такой же объем исследований, как и для оригинального препарата. Производитель должен доказать, что эффективность, профиль безопасности и уровень иммуногенности препарата сравнимы с соответствующим оригинальным препаратом. Для этого необходимо провести доклинические исследования, клинические исследования, исследования иммуногенности и др. EMA разработало специальные требования для регистрации препаратов даже по отдельным группам биосимиляров: соматостатины, эритропоэтины, инсулины, гепарины, интерфероны и др. В целях однозначной идентификации жесткие требования применяются и к присвоению названий биосимиляров. Кроме того, эксперты в ЕС считают, что замена оригинального препарата на биосимиляр должна быть обоснована, она не может проводиться автоматически как синонимическая замена. Окончательное решение о применении биосимиляра принимает врач под свою ответственность.
Специальные процедуры экспертизы и допуска биосимиляров в сферу медицинского применения разработаны и в других странах, например в Австралии, Малайзии, Турции, Японии, Израиле, Канаде, Южной Корее и др.
Биосимиляры в России
Несмотря на то что в российском законодательстве нет понятия «биоаналог» или «биосимиляр», существование проблемы идентичности биосимиляров оригинальным препаратам косвенно признается. Всё чаще эта проблема обсуждается на конференциях для специалистов здравоохранения. Кроме того, есть отдельные примеры, показывающие, что российские специалисты признают особую природу биотехнологических лекарственных средств. Например, еще в 2007 году на законодательном уровне было принято решение о том, что ряд лекарственных средств, в том числе и некоторые биотехнологические препараты, составляют исключение из общего правила при размещении государственных заказов и могут закупаться не по международным непатентованным, а по торговым наименованиям. Кроме того, рассматривается вопрос о составлении перечня взаимозаменяемых лекарственных средств, который, конечно же, будет иметь большое значение для рассматриваемой нами группы биотехнологических препаратов.
В настоящее время подготовлено предложение по внесению в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» понятия «биоаналогичного» или «биоподобного» препарата. Термин пока что уточняется. Вероятно, можно ожидать, что, как и во многих других странах, в России будут введены специальные требования для регистрации биосимиляров.
Биотехнологические препараты — это уникальные препараты, которые существенно расширили возможности современной медицины. Сегодня, когда истекает срок действия ряда патентов оригинальных биотехнологических препаратов, неизбежно появятся биоаналоги, биосимиляры. Это позволит увеличить доступность биотехнологических препаратов для населения. Однако важно, чтобы эти сложные современные препараты проходили тщательные испытания, чтобы доказывалась их эффективность и безопасность, прежде чем они будут применены для лечения пациентов. Только в этом случае применение различных биотехнологических лекарственных средств, в том числе и биосимиляров, приведет не к снижению, а к повышению качества жизни пациентов и продлению их жизни.
Уважаемые коллеги, мы только кратко и очень обзорно коснулись такой интересной и сложной темы, как биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры. Безусловно, в рамках одной статьи невозможно дать полную картину. Однако, если вам эта тема показалась интересной и полезной, более подробно вы можете ознакомиться с ней, прочитав подготовленную нами специальную монографию «Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры», которая вышла в середине прошлого года*.
*Р.И. Ягудина, М.В. Проценко «Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры». Издательство: «Шико», 2012
Описание
Объем продаж в ценах конечного потребления, в миллионах USD
январь-октябрь 2012*
январь-октябрь 2011
2011
2010
Биопрепараты, полученные из естественных источников (в т. ч. бакпрепараты)
Биопрепараты, полученные методами генной инженерии (рекомбинантные лекарственные средства)
Описание
Объем продаж в натуральном выражении, в миллионах упаковок
январь-октябрь 2012
январь-октябрь 2011
2011
2010
Биопрепараты, полученные из естественных источников (в т. ч. бакпрепараты)
Биопрепараты, полученные методами генной инженерии (рекомбинантные лекарственные средства)
По данным Центра маркетинговых исследований «Фармэксперт».
* Данные за ноябрь-декабрь 2012 г. на момент подготовки статьи отсутствовали.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.