Бензодиазепины что за препараты
PsyAndNeuro.ru
Какие препараты помогают справиться с зависимостью от бензодиазепинов? Обзор Cochrane
Современные рекомендации указывают на необходимость проводить лечение бензодиазепинами в течение короткого срока, не растягивая их употребление на длительный период времени. Однако в реальности врачи и пациенты далеко не всегда следуют рекомендациям. Длительный прием бензодиазепинов приводит к формированию зависимости. В таких случаях прекращение приема бензодиазепинов становится сложной задачей.
Для предотвращение синдрома отмены обычно рекомендуется постепенное снижение дозы. Иногда медленное снижение дозы занимает месяцы и даже годы, хотя доказательств того, что такое медленное “слезание” с бензодиазепинов проходит лучше, чем более быстрое, нет.
Симптомы синдрома отмены часто напоминают симптомы тех заболеваний, для лечения которых бензодиазепины назначались. Более того, симптомы могут вернуться в более тяжелой форме.
К этому нужно добавить вырабатываемую толерантность к бензодиазепинам, которые принимаются для улучшения сна и ослабления тревожности. Со временем пациентам приходится увеличивать дозу для получения желаемого эффекта.
На данный момент научного консенсуса по вопросу, как фармакологически облегчить прекращение бензодиазепинов, не существует. Требуется препарат или набор препаратов, который решит несколько проблем: уберет физические симптомы синдрома отмены (тремор, тахикардия), улучшит психологическое состояние пациента, снизит тревожность и нормализует сон.
Кокрейновская библиотека опубликовала обзор применения различных препаратов при лечении бензодиазепиновой зависимости.
Обзор охватил 38 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с общим количество участников, превышающим 2500. Все они принимали бензодиазепины более двух месяцев подряд и некоторым был поставлен диагноз “зависимость от бензодиазепинов”. Средний возраст участников – 50 лет, в большинстве РКИ преобладали женщины.
Исследования, рассмотренные авторами обзора, указывали на потенциальный положительный эффект некоторых препаратов. Во-первых, прекратить прием бензодиазепинов помогали вальпроевая кислота и трициклические антидепрессанты. Во-вторых, ряд препаратов смягчал синдром отмены: прегабалин, каптодиам, пароксетин, трициклические антидепрессанты и флуманезил. В-третьих, несколько препаратов снижали тревожность: карбамазепин, прегабалин, каптодиам, пароксетин и флуманезил. Однако флуманезил мог, наоборот, усилить синдром отмены. Одно из исследований пришлось преждевременно прекратить из-за того, что флуманезил обострил симптомы панического расстройства.
Был найден препарат, который хуже всех работает при отмене бензодиазепинов, и к тому же усиливает синдром отмены. Это алпидем, и, по мнению авторов обзора, дальнейшее изучение его роли при отмене бензодазепинов не имеет смысла. Почти таким же бесполезным в данном контексте является аспартат магния.
Эффективность отдельных препаратов при решении данной проблемы уже проверялась. В 2006 г. публиковался обзор исследований, посвященных использованию карбамазепина при отмене бензодиазепинов. Выводы того обзора были такими – положительное действие есть, но требуется больше РКИ.
В том же 2006 г. публиковались данные о том, что имипрамин помогает избавиться от бензодиазепиновой зависимости. В Кокрейновском обзоре также отмечается потенциальный положительный эффект от трициклических антидепрессантов.
Окончательный вывод – до сих пор так и не выявлено ни одного фармакологического метода лечения бензодиазепиновой зависимости с доказанной эффективностью. В отношении всех испробованных препаратов уровень доказательной базы авторами обзора оценивается как низкий или очень низкий. В основном это связано с маленьким масштабом РКИ и конфликтом интересов, возникавшим из-за того что РКИ финансировались фармкомпаниями.
Таким образом, вопрос об эффективной фармакологической помощи пациентам, привыкшим принимать бензодиазепины, остается открытым.
Материал подготовлен при поддержки клиники Доктор САН – ведущей частной психиатрической клиники и одним из лучших наркологических стационаров на территории Северо-Западного региона.
Подготовил: Филиппов Д.С.
Источник : Baandrup L, Ebdrup BH, Rasmussen JØ, Lindschou J, Gluud C, Glenthøj BY. Pharmacological interventions for benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 3. Art. No.: CD011481
Для восстановления сна используются много методик:
Но самым распространенным и удобным способом остается прием снотворных средств.
Использование снотворных имеет свои плюсы: удобны для одноразового и длительного приема, быстро действуют, оказывают общее успокоительное действие.
Есть и отрицательные стороны: вызывают сон неестественной структуры, многие снотворные при постоянном приеме вызывают зависимость, угнетение дыхания, общее торможение на следующий день после приема.
Основные группы снотворных средств
Барбитураты (препараты барбитуровой кислоты)
Самым первым официальным снотворным средством стал БАРБАМИЛ (веронал), который был открыт в 1903 году и стал родоначальником целой группы снотворных средств, называемых барбитуратами.
В связи с частыми побочными эффектами (угнетение дыхания, падение давления, нарушение координации и общее торможение, развитие психической и физической зависимости) и появлением более новых поколений снотворных использование барбитуратов сейчас стало редкостью.
К настоящему времени из этой группы осталось два препарата:
Лекарства из группы барбитуратов являются сильнодействующими, поэтому их можно приобрести в аптеках только по специальным рецептам. Не рекомендованы для длительного приема из-за возможного развития зависимости.
Бензодиазепины (второе поколение снотворных)
Наиболее распространенная группа снотворных. Снотворное действие вызывается специфическим воздействием на бензодиазепиновые рецепторы мозга и усилением тормозящего действия ГАМК (гамма аминомасляной кислоты).
Обладают хорошей эффективностью, лучшей переносимостью и меньшими побочными эффектами по сравнению с барбитуратами. Из недостатков: возможна дневная сонливость и расслабление мышц, при длительном приеме развивается привыкание, вследствие чего для достижения снотворного действия необходимо повышать дозу.
Наиболее распространенные бензодиазепиновые снотворные:
Нитразепам (радедорм, эуноктин, нитрам). Вызывает сон через 30-40 минут после приема длительностью до 8 часов. Один из самых эффективных препаратов своей группы. Помимо восстановления сна применяют при тревожных состояниях, эпилепсии, абстинентном состоянии вызванным зависимостью от алкоголя и наркотиков.
Флунитразепам (рогипнол, сомнубене). Отличается от нитразепама более быстрым наступлением эффекта и лучшей переносимостью из-за меньшего тормозящего действия на следующий день после приема.
Флуразепам. Выделяется более длительным снотворным действием, сон может достигать 24 часа.
Бротизолам (лендормин). Отличается хорошей переносимостью и коротким действием, вызванный приемом препарата сон достигает лишь несколько часов. Рекомендован при таких нарушениях сна, при которых нарушены процесс засыпания и начальная фаза сна.
Мидазолам (дормикум, фулсед). Этому лекарству свойственно очень сильное, но короткое по длительности снотворное действие. Применяется только под прямым наблюдением доктора в стационаре.
Другие бензодиазепины, входящие в группу транквилизаторов, также могут иметь снотворное действие, но с целью восстановления сна их применяют редко. Это:
Снотворные третьего поколения
Наиболее удобные для приема из-за хорошей переносимости лекарства. Вызывают быстрое засыпание, действуют короткое время, редко вызывают побочные эффекты.
Снотворные, не входящие в отдельные группы препаратов
Кроме снотворных препаратов усыпляющим действием могут обладать и лекарства из других групп. Приведем наиболее распространенные:
Ноотропные средства, оказывающие снотворное действие
Нейролептики со снотворным действием
Все нейролептические средства вызывают торможение центральной нервной системы.
Если нарушения сна являются следствием психических расстройств (особенно эндогенного происхождения), то нейролептики оказывают снотворное действие:
Антидепрессанты со снотворным действием
При сниженном настроении в рамках депрессии может нарушаться засыпание, наблюдаются частые и ранние пробуждения, отсутствие чувства выспанности. Среди антидепрессантов есть несколько средств, которые помимо нормализации настроения оказывают восстанавливающее действие на нарушенный сон:
Этиловый спирт (этанол, алкоголь)
Обладает снотворным действием, которое наступает после небольшой фазы эйфории (опьянения). В больших дозах может вызвать сильное угнетение нервной системы в виде сопора и комы.
Большинство успокоительных средств (корвалол, валокордин, валосердин, настойки пустырника и пр.) имеют в своем составе этиловый спирт, что обуславливает успокоительное и снотворное действие, особенно ощутимое при состояниях перевозбуждения и внутреннего напряжения.
Как видно из представленного материала снотворных средств не так уж и много. Однако, каждое из них имеет свою специфику, показания и противопоказания. Не существует самого хорошего или самого сильного снотворного.
Группы психотропных препаратов с неспецифическим противоастеническим действием
Ю.А. Фоминых, Ю.П. Успенский
Ноотропные препараты являются основным классом лекарственных средств, обладающих в силу своей фармакологической активности непосредственным, т.е. “прямым” антиастеническим действием. Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. Термин «ноотропный» составлен из греч. νους — разум и τροπή — ворочу, мешаю, изменяю. Его ввели в 1972г. для описания влияния на сенситивно-когнитивную сферу эффектов пирацетама. Позже сходные эффекты были замечены и в других веществах. По своей сути данные лекарственные средства являются аминокислотами, их производными или пептидами. В 1963г. бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован первый препарат этой группы — пирацетам, который в настоящее время наиболее известен под коммерческим названием «ноотропил». Подобно психостимуляторам, он повышал (in vivo) умственную работоспособность, но не оказывал присущих психостимуляторам побочных эффектов. В 1972г. C. Giurgea впервые предложил термин ноотропы для обозначения класса препаратов, улучшающих высшие функции головного мозга и не имеющих побочных эффектов, присущих психостимуляторам. В настоящее время синтезировано более 10 оригинальных ноотропных препаратов пирролидинового ряда, находящихся в фазе III клинических испытаний или уже зарегистрированных в ряде стран; среди них оксирацетам, анирацетам, этирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам, цебрацетам, нефирацетам, изацетам, детирацетам. Эти ноотропные препараты получили общее название «рацетамы». Кроме этого, синтезированы и другие семейства ноотропных препаратов, включающие холинергические, ГАМКергические, глутаматергические, пептидергические. Клиническая эффективность ноотропов обусловлена преимущественным влиянием на когнитивные процессы, что повышает умственную и физическую работоспособность, устраняет повышенную утомляемость. Ноотропные препараты улучшают трофику и уменьшают гипоксию нервной ткани, повышают ассоциативные и интегративные функции мозга, устраняют избыточность реакций в стрессе, т.е. обладают стрессопротективным действием. В отличие от транквилизаторов не усугубляют астению. Наиболее правильной признана терапия комплексными препаратами, содержащими в своем составе ноотропное и ангиопротективное средство (например, фезам содержит пирацетам и циннаризин) (Решетова Т.В., 2004). При лечении астено-депрессивного синдрома важным является вопрос выбора лекарственного средства, который решает врач общей практики. Так как депрессия истощения требует терапии ноотропными препаратами, в свою очередь стертая форма депрессивного расстройства – антидепрессантами. В случае назначения ноотропных препаратов при истинной депрессии симптоматика заболевания усугубится вследствие усиления трофики патологически работающих нервных клеток (Решетова Т.В., 2004). Для профилактики и лечения астении широко используют ноотропные средства. Им присущи такие фармакодинамические эффекты, как стимуляция передачи возбуждения в центральных нейронах, облегчение информационного обмена между полушариями, улучшение энергетических процессов в нейронах, благодаря которым они, кроме устранения клинических проявлений астении, обеспечивают активацию интеллектуальных функций, повышение способности к обучению и улучшение памяти. Каждому ноотропному препарату присуще свое «терапевтическое окно», при котором наиболее эффективными являются средние дозировки, а малые и высокие малоактивны. Необходимо отметить, что ноотропы обладают слабым стимулирующим действием, эффект развивается медленно. Назначение препаратов данной группы пациентам пожилого возраста ограничено в связи с подъемом артериального давления и возникновением бессонницы.
Факторы, ограничивающие применение для лечения астении неспецифических противоастенических средств в клинической практике
Безопасное и эффективное лечение астенических расстройств является актуальной проблемой. Указанные моменты приобретают особую значимость, когда речь заходит об имеющихся в настоящее время возможностях терапии астенических состояний. Количество препаратов, обладающих антиастеническим действием, велико. Однако необходимо отметить, что большинство данных препаратов имеет разнообразные побочные действия. Ранее в данной главе более детально были описаны механизмы действия, особенности и возможные побочные реакции при терапии препаратами антиастенического действия различных групп. Остановимся более кратко на основных негативных моментах терапии астенических расстройств различными неспецифическими противоастеническими средствами. Лечение астении антидепрессантами может привести к различным побочным реакциям в зависимости от группы используемого препарата: кардиологическим, астеническим, нарушению сна, гастроинтестинальным и многим другим. Важно помнить, что терапия препаратами из группы антидепрессантов должна быть длительной и эффект от лечения отсроченный. Терапия анксиолитиками характеризуется возможным усилением слабости, сонливости, утомляемости. Необходимо отметить возможность возникновения привыкания и зависимости к лекарственным средствам данной группы. Использование психостимуляторов при терапии астенических расстройств является крайне нежелательным в связи с установленными данными о возможности злоупотребления, формированием явлений зависимости, усилении тревоги, бессонницы, возникновении вегетативных нарушений, истощающем действии препаратов данной группы (Аведисова А.С., 2004). Ноотропные препараты обладают слабым стимулирующим действием, эффект от лечения развивается медленно. Кроме того, ограничен прием этих лекарственных средств у пациентов пожилого возраста в связи с подъемом артериального давления и возникновением бессонницы. Препараты из группы адаптогенов характеризуются слабым стимулирующим действием, зачастую недостаточным для адекватного лечения астении, медленным развитием терапевтического эффекта. Кроме того, терапия лекарственными средствами из данной группы способствует развитию различных аллергических реакций, бессонницы у больных. Лечение витаминами в комплексной терапии астенических нарушений может привести к появлению различных аллергических реакций, возникновению разнообразных гипервитаминозов. Важно отметить, что данные лекарственные средства обладают слабым стимулирующим действием.
Применение бензодиазепинов при острых психоневрологических синдромах на догоспитальном этапе
Среди наиболее частых психоневрологических синдромов в практике скорой медицинской помощи выделяют эпилептические припадки и судорожные состояния, абстинентный синдром и делирий при алкоголизме и других наркотоксикоманиях, состояния, сопровождающиеся трев
Среди наиболее частых психоневрологических синдромов в практике скорой медицинской помощи выделяют эпилептические припадки и судорожные состояния, абстинентный синдром и делирий при алкоголизме и других наркотоксикоманиях, состояния, сопровождающиеся тревогой, страхом и повышением мышечного тонуса, неукротимой рвотой и премедикацией.
Эпилептические припадки и судорожные состояния
К возникновению судорог может приводить ряд многочисленных эндогенных и экзогенных факторов:
Судороги являются типичным проявлением эпилепсии, но их наличие далеко не всегда свидетельствует об этом заболевании. Причиной развития судорог могут служить гипоксия, нарушения микроциркуляции и ряд других причин.
Для инициации судорожного приступа требуется наличие группы нейронов, способных к генерации выраженного взрывного разряда, а также ГАМК-эргическая система ингибиторов. Передача судорожного разряда находится в зависимости от возбуждающих глутаматергических синапсов. Имеется подтверждение тому обстоятельству, что аминокислотные нейротрансмитеры (глутамат, аспартат) вызывают раздражение нейронов, воздействуя на специфические клеточные рецепторы.
Судороги могут исходить из регионов гибели нейронов, а сами эти регионы — способствовать развитию новых сверхвозбудимых синапсов, вызывающих пароксизмы.
Судороги — основное клиническое проявление эклампсии (от греч. ekiampsis — вспышка) — гестоза максимальной тяжести. Эклампсия сопровождается нарушением сознания, артериальной гипертензией, отеками, протеинурией. Обычно эклампсия развивается в III триместре беременности или в течение 24 ч после родоразрешения. Если судороги появились более чем через 48 ч после родов, эклампсия маловероятна (необходимо исключить патологию ЦНС). Патоморфологически эклампсия — это отек мозга, полнокровие, тромбозы, кровоизлияния.
Судорожные припадки при эклампсии развиваются в определенной последовательности. Сначала появляются мелкие фибриллярные сокращения мускулатуры лица (15–30 с), затем тонические судороги всей скелетной мускулатуры с потерей сознания (15–20 с), которые сменяются клоническими судорогами мышц туловища, верхних и нижних конечностей и, наконец, кратковременной или длительной комой. Сознание возвращается постепенно. В особо тяжелых случаях эклампсия может протекать без судорог (коматозная форма). Нередко эклампсия проявляется небольшим количеством припадков, не сопровождается высокими показателями артериального давления. Во время и после припадков больная может умереть от отека легких, кровоизлияния в мозг, асфиксии; плод нередко погибает внутриутробно от гипоксии. Прогноз зависит от количества и длительности припадков судорог или длительности комы, поэтому первоочередной задачей в лечении эклампсии является купирование судорог.
В ургентной медицине для купирования судорожных припадков и эпилептического статуса средством выбора является диазепам.
Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия диазепама является результатом активации тормозных процессов головного мозга, реализуемых посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК): диазепам, нарушая связывание некоторых белков с бензодиазепиновыми рецепторами, вызывает их растормаживание, что ведет к активации ГАМК-эргических рецепторов и усилению эффектов ГАМК.
При судорогах и судорожном состоянии диазепам вводят в/в медленно в течение 3 мин в дозе 5–10 мг (в случае необходимости введение препарата повторяют через 10–15 мин до достижения суммарной разовой дозы 30 мг).
При длительном применении барбитуратов (например, у больных эпилепсией) наблюдается стимуляция ферментной системы печени, поэтому при сочетанном назначении метаболизм всех производных бензодиазепина (в т. ч. диазепама) ускоряется. Соответственно, при оказании неотложной помощи больным эпилепсией, нередко требующей комбинированной фармакотерапии барбитуратами и бензодиазепинами, следует учитывать вероятность таких изменений метаболизма и по мере необходимости корректировать дозы препаратов.
Абстинентный синдром и делирий при алкоголизме и других наркотоксикоманиях
Патогенетически абстинентный синдром — попытка организма собственными ресурсами в отсутствие психоактивного вещества (алкоголя или наркотика) воспроизвести условия, соответствующие состоянию интоксикации, то есть условия, необходимые для удовлетворительного функционирования организма.
Перестроившиеся в период развития повышенной толерантности к этанолу биохимические процессы продолжают протекать по-прежнему, в то время как противостоящие им эффекты повышенных концентраций этанола исчезают (при отмене его приема).
В результате происходит резкое нарушение работы вегетативной нервной системы, проявляющееся в избыточной активации ее симпатического отдела при одновременном ослаблении холинергических эффектов. Кроме того, в ЦНС ослабляется центральное торможение, что клинически выражается в развитии тахикардии, гипертензии, ангиоспазмов (вызывающих сильнейшие головные боли, боли в сердце), резком возбуждении, сопровождающемся агрессивностью и субъективным чувством тревоги.
При длительном употреблении наркотиков может развиться дефицит нейромедиаторов, сам по себе угрожающий жизнедеятельности организма. В качестве механизма компенсации этого явления выступают усиленный синтез катехоламинов и подавление активности ферментов их метаболизма. При абстиненции усиленного высвобождения катехоламинов из депо не происходит, но сохраняется их ускоренный синтез. Вследствие изменения активности ферментов в биологических жидкостях и тканях накапливается дофамин. Именно этот процесс обусловливает развитие основных клинических признаков абстинентного синдрома — высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, учащения пульса, появления других вегетативных расстройств, нарушения сна.
Имеются достоверные доказательства об общности механизма воздействия депрессантов. Общим звеном служит ГАМК — главный затормаживающий нейромедиатор мозга. Алкоголь, барбитураты, небарбитуратные успокоительные и, конечно, бензодиазепины обладают похожим действием при эквивалентной дозировке. Между ними существует перекрестная толерантность, они могут усиливать друг друга. Существует также перекрестная зависимость, так как соответствующая доза любого депрессанта может использоваться для уменьшения абстинентного синдрома, вызванного любым другим.
Таким образом, использование транквилизаторов бензодиазепинового ряда, взаимодействие которых с рецепторами приводит к повышению эффективности эндогенной ГАМК, при алкогольном абстинентном синдроме является патогенетически обоснованным.
Одним из основных препаратов для лечения алкогольного абстинентного синдрома и алкогольного делирия является диазепам. Наиболее значимыми фармакологическими свойствами препарата для практики лечения алкогольной патологии являются анксиолитический, снотворный и противосудорожный эффекты. Необходимо отметить, что, несмотря на благоприятный спектр активности препарата, монотерапия алкогольных расстройств диазепамом обычно недостаточно эффективная. Однако его использование на фоне сформировавшейся наркомании высокоэффективно при всех состояниях, сопровождающихся тревогой, ажитацией, бессонницей, повышенной пароксизмальной готовностью. В последнем случае препарат применяют при судорогах, вызванных действием кокаина, назначая диазепам наряду с короткодействующими барбитуратами (гексобарбитал и тиопентал натрий).
Диазепам вводят в начальной дозе 10 мг в/в, далее 5–10 мг (каждые 3–4 ч), поддерживающее лечение — в/в капельно (100 мг в 500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы) в средней дозе 2,5–5 мг/час.
Для больных с опиоидной зависимостью диазепам является субъективно значимым препаратом, присутствующим в сфере незаконного оборота психоактивных средств. Больные наркоманией могут использовать его для самолечения в попытках преодоления толерантности к опиоидам, а также (в последние годы сравнительно редко) в качестве компонента, пролонгирующего основные психотропные эффекты кустарных дериватов снотворного мака. При совместном приеме с диацетилморфином (героин) диазепам увеличивает риск передозировки последнего.
Опасным является сочетание диазепама и алкоголя (этанол = спирт этиловый) в связи с возможностью потенцирования эффекта угнетения ЦНС. У больных алкоголизмом развивается перекрестная толерантность и возможна перекрестная зависимость от этанола и диазепама.
Диазепам обладает местным раздражающим действием. Внутривенное введение диазепама больным алкоголизмом даже в невысоких дозах (NB!) может вызывать остановку дыхания.
Состояния, сопровождающиеся тревогой и страхом
«Нормальная» (физиологическая) тревога является важнейшим адаптивным механизмом, без которого невозможно само существование человека. Возникновение и регуляция тревоги обеспечиваются сложным взаимодействием ряда медиаторных систем: катехоламинергической, серотонинергической, эндокринной. Наибольшее значение для регуляции нейрональной активности имеет взаимодействие между возбуждающими аминами (глутамат, аспартат) и ГАМК-эргической системой. Сдвиг баланса в сторону возбуждающих аминов приводит к увеличению уровня нейрональной активности, возникновению тревоги, возбуждения. Неадекватно тяжелая тревожная реакция на психотравмирующую ситуацию может возникнуть в том случае, если у данного человека имеется низкий порог тревожного реагирования. Возможной причиной этого может быть недостаточная активность ГАМК-эргической системы и, в частности, комплекса ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы. У больных генерализованным тревожным расстройством было обнаружено уменьшенное количество бензодиазепиновых рецепторов в височных долях мозга (T. Tiihinen и соавт., 1997). В свою очередь, D. Nutt и A. Malizia (2001) полагают, что торможение ГАМК-эргической трансмиссии является важным механизмом, приводящим к возникновению чрезмерной тревожной реакции.
Панические атаки — внезапные эпизоды сильной тревоги, для которых типично неожиданное начало без предвестников и видимой причины. Приступы обычно длятся от минуты до часа и возникают в среднем два-четыре раза в неделю. В некоторых случаях приступы исчезают на длительное время, а затем без видимой причины вновь возвращаются. Тяжесть приступов может значительно различаться даже у одного и того же человека. Приступы паники не могут являться причиной смерти, однако могут причинять людям страдания и значительно снижают качество жизни.
К факторам, непосредственно провоцирующим развитие панических атак, относятся:
Необъяснимый, мучительный для больного приступ страха или тревоги сочетается с различными вегетативными (соматическими) симптомами. Паническая атака диагностируется в том случае, когда имеет место пароксизмальный страх, часто сопровождающийся чувством неминуемой гибели или тревогой и/или ощущением внутреннего напряжения с симптомами, ассоциированными с паникой.
Должно присутствовать четыре или более из следующих симптомов:
Наиболее частыми соматическими заболеваниями, сопровождающимися тревогой, возбуждением и страхом, встречающимися в практике врача скорой помощи, являются острый инфаркт миокарда, приступ стенокардии, гипертонический криз. Безусловно, первоочередной задачей является купирование болевого синдрома, мероприятия, направленные на стабилизацию гемодинамики и устранение гипоксии, однако немаловажное значение имеет создание психоэмоционального покоя, что делает необходимым использование психотропных средств.
Бензодиазепиновые транквилизаторы остаются наиболее эффективным методом купирования тревожных расстройств. Анксиолитический эффект связан, с одной стороны, с их угнетающим влиянием на ретикулярную формацию ствола и кору головного мозга, с другой — с активацией ГАМК-эргической системы. Опасения, что их применение приводит к формированию лекарственной зависимости, оказались чрезмерными и неоправданно ограничивают использование бензодиазепинов (D. Williams, A. McBride, 1998).
Начальная доза диазепама при состоянии тревоги и страха составляет 5–10 мг, повторное введение возможно через 3–4 часа.
Состояния, сопровождающиеся повышением мышечного тонуса
Столбняк. Споры столбняка прорастают в вегетативную форму, продуцирующую столбнячные токсины — тетаноспазмин и тетанолизин (тетаногемолизин). Тетаноспазмин первоначально воздействует на периферические нервы, вызывая местные тетанические сокращения мышц. Токсин фиксируется на поверхности нервной клетки, проникает в нее и посредством ретроградного аксонного транспорта попадает в клетки ЦНС. Механизм действия связан с подавлением высвобождения тормозных нейромедиаторов, в частности глицина и ГАМК в центральных и периферических синапсах, а также с действием на синаптобревин и целлюбревин. При столбняке поражаются вставочные нейроны полисинаптических рефлекторных дуг, что снимает все виды торможения. Импульсы возбуждения непрерывно поступают к мышцам, обусловливая их тоническое напряжение. Периодически возникают тетанические судороги. Одновременно наблюдают поражения жизненно важных отделов головного мозга, особенно дыхательного и сердечно-сосудистого центров и ядер блуждающего нерва.
Диазепам используется в комплексной терапии столбняка для купирования тетануса (от греческого tetanos — оцепенение, судорога) — состояние длительного сокращения, максимального напряжения мышцы, возникающее при поступлении к ней отдельных нервных импульсов с такой частотой, что расслабления между последовательными одиночными сокращениями не происходит.
Мышечно-расслабляющее действие диазепама обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов и стимуляцией ГАМК-эргических систем.
При столбняке диазепам вводят в дозе 0,1–0,3 мг/кг в/в каждые 1–4 часа, до 4–10 мг/кг/сут.
Неукротимая рвота. Регуляция рвотного рефлекса осуществляется с участием многообразных нервно-рефлекторных звеньев. Основным афферентным путем рефлекторной дуги являются чувствительные волокна блуждающего нерва. Центр рвоты, расположенный в продолговатом мозге вблизи чувствительного ядра блуждающего нерва, входит в состав ретикулярной формации и координируется влияниями, поступающими из коры большого мозга, вестибулярного лабиринта и мозжечка. Эфферентным путем рвотного рефлекса служат диафрагмальный и блуждающий нервы, принимают участие различные нейротрансмиттеры, среди которых существенное значение имеет гамма-аминомасляная кислота.
Основные механизмы развития рвоты: нервно-рефлекторный, центральный, условно-рефлекторный, рвота беременных.
Наиболее часто тошнота и рвота развиваются по нервно-рефлекторному пути и являются результатом возбуждения центра рвоты под влиянием импульсов, поступающих по чувствительным волокнам блуждающего нерва из пищевода, желудка, кишечника, желчных и мочевыводящих путей, матки, брюшины в ответ на растяжение стенок этих органов или воздействие некоторых веществ.
Рвота центрального происхождения может развиваться при токсическом воздействии на центр рвоты (отравлении угарным газом, препаратами наперстянки, апоморфином, химиотерапии, алкалозе, инфекциях), при его механическом раздражении (сотрясении мозга, кровоизлиянии, воспалении мозговых оболочек, повышении внутричерепного давления), ишемии (нарушении кровообращения в вертебробазилярном бассейне). При рвоте на фоне повышения внутричерепного давления характерно наличие головных болей, светобоязнь и отсутствие тошноты. Возникновение тошноты более тесно связано с нарушением перистальтики желудка и кишечника. К рвоте центрального происхождения относят и случаи ее возникновения под влиянием патологических импульсов, поступающих из органа слуха и равновесия.
Бензодиазепины, в частности диазепам, действуют на основные звенья патогенеза рвоты (подавляют активность ретикулярной формации, возбуждают ГАМК-рецепторы, подавляют парасимпатические и вестибулярные пароксизмы), наиболее широко применяются при лечении условно-рефлекторной рвоты, а также входят в схемы лечения рвоты, развивающейся на фоне химио- и лучевой терапии злокачественных опухолей.
При неукротимой рвоте диазепам вводят в/в или в/м в начальной дозе 10 мг с последующим возможным увеличением до суммарной разовой дозы 30 мг.
Возможные варианты побочного действия при применении диазепама
Со стороны ЦНС. Возможны: сонливость, быстрая утомляемость, головокружение (особенно выраженное в первые дни приема), апатия, снижение полового влечения, замедление двигательных реакций, расстройство памяти. Это связано с влиянием на лимбическую систему: подавляется спонтанная активность нейронов гиппокампа, подавляется импульсное последействие в лимбической системе и гипоталамусе, подавляется активирующее влияние ретикулярной формации ствола мозга. Реализуется благодаря взаимодействию препарата с бензодиазепиновыми рецепторами в ЦНС, которые в свою очередь тесно связаны с ГАМК-А-рецепторами. При взаимодействии препарата с бензодиазепиновым рецептором происходит аллостерическая активация ГАМК-А-рецепторов, повышается аффинитет ГАМК к ГАМК-А-рецепторам, в результате чего усиливается тормозное действие ГАМК. Побочное действие на ЦНС, как правило, носит дозозависимый характер. У пожилых лиц, особенно с заболеваниями сосудов головного мозга, а также больных с органической церебральной недостаточностью диазепам может вызывать состояние спутанности сознания. Диазепам может вызывать привыкание с формированием лекарственной зависимости, что особенно актуально для лиц, имеющих определенный опыт использования психоактивных веществ для изменения своего психического состояния (больные алкоголизмом, нарко- и токсикоманы).
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Под влиянием диазепама может усиливаться клеточный захват аденозина с усилением отрицательного хронотропного и дромотропного действия последнего на миокард. Благодаря отрицательному дромотропному эффекту диазепам обладает слабым антиаритмическим действием. Кроме того, препарат угнетает сократимость миокарда, что приводит к снижению сердечного выброса. Вероятно, это обусловлено миорелаксирующим действием. Редко при приеме препарата возникает гипотония, которая вероятно обусловлена некоторым угнетающим воздействием на сосудодвигательный центр продолговатого мозга. Кроме того, вероятно имеет место непосредственный вазодилатирующий эффект на резистивные сосуды, в том числе и на коронарные артерии, который обусловлен угнетением адренергических систем.
Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Сухость во рту связана с антихолинергическим действием препарата, снижением выработки слюны. В связи с утратой защитной функции слюны в редких случаях возможно развитие кандидозного стоматита. Нарушение моторики ЖКТ и пассажа пищи по кишечнику приводят в редких случаях к развитию атоничных запоров. Вероятно, обусловлено это антихолинергическим (миорелаксирующим) действием препарата. Препарат подвергается окислительному метаболизму в печени, поэтому у пациентов с нарушенной функцией печени (пожилой возраст, алкогольный гепатит, перенесенный вирусный гепатит) крайне редко возможно увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а также появление желтухи.
Со стороны мочевыделительной системы. Возможно развитие дизурии, а также крайне редко возникает задержка мочи, которая объясняется миорелаксирующим действием.
Со стороны половой системы — снижение полового влечения (обычно при длительном применении).
Со стороны дыхательной системы возможно незначительное угнетение дыхания в связи с угнетающим воздействием препарата на дыхательный центр продолговатого мозга. Этот эффект преимущественно развивается у пациентов с ХОБЛ и лишь при парентеральном введении препарата. Поэтому диазепам должен с осторожностью применяться при обструктивных заболеваниях легких, особенно в сочетании с нарушением функций сердечно-сосудистой системы.
Передозировка транквилизаторов бензодиазепинового ряда
При передозировке диазепама, лоразепама, алпразолама, феназепама и др. используют антидот — специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов— флумазенил (Мазикон, Ромазикон, Анексат).
Флумазенил выпускается в ампулах по 5 и 10 мл для внутривенного введения в виде 0,01% раствора (0,1 мг в 1 мл). Препарат эффективен только при отравлениях (передозировке) препаратами бензодиазепинового ряда. Флумазенил применяют на 5% растворе декстрозы или 0,9% растворе натрия хлорида, начальная доза 0,2–0,3 мг, затем дробно наращивают дозы, по 0,1 мг каждую минуту до суммарной дозы 2 мг (рисунок).
При тяжелых отравлениях бензодиазепинами, сопровождающимися комой, флумазенил — при отсутствии положительного эффекта (восстановление сознания) в течение нескольких минут можно повторить введение препарата, максимальная разовая доза составляет 2 мг.
К числу побочных эффектов больших (более 10 мг) доз флумазенила относятся тошнота, рвота, тревожность. Противопоказания к введению препарата: комбинированные отравления бензодиазепиновыми производными и трициклическими антидепрессантами, передозировка бензодиазепинов у больных эпилепсией (возможны судорожные состояния).
Число побочных действий можно значительно снизить или даже избежать их возникновения совсем, если лечение начинать с самых малых доз, постепенно их увеличивая. Большинство побочных эффектов проявляется в начале лечения, затем в ходе продолжения его они постепенно ослабевают.
Основные противопоказания к применению диазепама
Такие состояния можно подразделить по основным эффектам препарата (табл.):
В. Г. Москвичев, кандидат медицинских наук, доцент
В. С. Филимонов
З. Б. Доткаева
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
ННПО скорой медицинской помощи, МГМСУ, Москва