Бензодиазепиновых транквилизаторов что это
Бензодиазепины
Рецепторный комплекс GABA-А состоит из 5 субъединиц гликопротеина, каждая из которых имеет несколько изоформ. Рецепторы GABA-А содержат 2 α-субъединицы, 2 β-субъединицы и 1 γ-субъединицу. Каждый рецепторный комплекс имеет 2 GABA-связывающих сайта, но только 1 BZD-связывающий сайт. Сайт связывания бензодиазепина находится в специфическом кармане в месте спаривания (пересечения) субъединиц α и γ. Внутри α-субъединицы изоформ 1, 2, 3 и 5 находится остаток гистидина (H101, H101, H126 и H105 соответственно), который обладает высоким сродством к бензодиазепинам. Изоформы 4 и 6 α-субъединицы содержат остаток аргинина и не имеют сродства к BZD. BZD связываются с карманом, созданным субъединицами α и γ, и вызывают конформационные изменения в рецепторе GABA-A. Это изменение, в свою очередь, вызывает конформационные изменения в хлоридном канале рецептора GABA-А, который гиперполяризует клетку и объясняет ингибирующий эффект GABA во всей центральной нервной системе.
Рецептор BZD был классифицирован на несколько типов на основе изоформ α-субъединицы и клинических эффектов, связанных с каждым типом. Рецептор BZ1 содержит изоформу α1. Рецептор BZ1 высококонцентрирован в коре, таламусе и мозжечке; он отвечает за седативный эффект бензодиазепинов и антероградную амнезию, а также за некоторые противосудорожные эффекты диазепама. 60% рецепторов GABA-А содержат субъединицу α1. Следовательно, амнезия является распространенным побочным эффектом применения BZD, поскольку большинство рецепторов GABA-A содержат рецептор BZ1, ответственный за амнезию. Основным фактором в прогнозировании риска амнезии является растворимость липидов; чем выше растворимость липидов, тем выше риск развития амнезии. BZD с высокой растворимостью в липидах имеют более высокие скорости поглощения и более быстрое наступление клинических эффектов, чем BZD с низкой растворимостью в липидах.
Рецепторы BZ2 содержат изоформу α2 и опосредуют анксиолитическое и, в значительной степени, миорелаксантное действие BZD. BZ2-рецепторы высококонцентрированы в таких областях, как лимбическая система, двигательные нейроны и рог спинного мозга. Считается, что анксиолитические эффекты BZD опосредуются через BZ2-рецепторы, расположенные в лимбической системе, а миорелаксантные свойства опосредуются через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах. Не все BZD взаимодействуют с одним и тем же типом рецептора BZ или с одинаковым сродством к конкретному рецептору. Эти различия в изоформах α-субъединиц, аффинности типа BZ-рецепторов и расположении в центральной нервной системе объясняют различные эффекты различных BZD.
Фармакокинетические свойства препарата определяют его начало и продолжительность действия. В частности, фармакокинетика описывает поглощение, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (то есть то, что организм делает с лекарственным средством). Фармакокинетика (определение начала действия и продолжительности действия лекарственного средства) зависит от пути введения, абсорбции и объема распределения. BZD можно вводить в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных, сублингвальных, интраназальных или ректальных гелеевых форм. Характеристики препарата, включая растворимость липидов, связывание с белками плазмы и размер молекул, влияют на объем распределения.
Фармакодинамика описывает реакцию рецепторов на лекарство и механизм, посредством которого эти эффекты возникают (то есть то, что лекарство делает с организмом). Люди по-разному реагируют на одно и то же лекарство, и часто эти разные ответы отражают фармакокинетику и / или фармакодинамику у разных пациентов. Фармакодинамика и фармакологические эффекты лекарств описаны в терминах кривых доза-ответ, которые изображают взаимосвязь между дозой и полученным фармакологическим эффектом. Кривые доза-эффект предсказывают влияние препарата на пациента при увеличении дозы. Титрование препарата следует проводить исходя из ожидаемой фармакодинамики.
С фармакологической точки зрения бензодиазепины обычно хорошо всасываются желудочно-кишечным трактом после перорального приема. После внутривенного введения бензодиазепины быстро распространяются в мозг и центральную нервную систему.
Некоторые BZD оказывают дополнительное действие посредством производства активных метаболитов, что является важным фактором при назначении этих агентов. Мидазолам, один из BZD короткого действия, не производит активных метаболитов. Однако диазепам, BZD пролонгированного действия, продуцирует активные метаболиты оксазепама, десметилдиазепама и темазепама. Эти метаболиты еще больше увеличивают продолжительность действия препарата и должны стать серьезным фактором для лечения некоторых групп пациентов, особенно пожилых людей и пациентов с обширными заболеваниями печени.
Бензодиазепины классифицируются с точки зрения периода полувыведения. BZD короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов, BZD промежуточного действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов, а BZD длительного действия имеют средний период полувыведения 40-250 ч. Как отмечалось ранее, 5 периодов полураспада, как правило, необходимы для выведения агента из организма, что значительно увеличивает количество часов, в течение которых препарат находится в организме.
Алпразолам
Клоназепам
Клоназепам был вторым высокоэффективным BZD. Клоназепам ведет себя как агонист GABA-А-рецептора., как высокоэффективный пролонгированный препарат, а также как агонист серотонина. Клоназепам обладает противосудорожным и анксиолитическим действием. Одно исследование показало, что клоназепам, по крайней мере, так же эффективен, как литий, для лечения острой мании. В сочетании с блокаторами обратного захвата серотонина клоназепам, по-видимому, ускоряет реакцию лечения на паническое расстройство. В другом исследовании, клоназепы зарекомендовали себя как эффективные для лечения панических расстройств, как алпразолы, но прекращение не вызывает симптомы отменыиз-за длительного периода полувыведения клоназепама. Поскольку клоназепам проявляет низкую растворимость в липидах, он менее вероятно вызывает антероградную амнезию по сравнению с другими высокоэффективными BZD. Например, клоназепам вдвое менее растворим в липидах, чем алпразолам, поэтому побочные эффекты у пациентов с амнезией снижаются. Клоназепам также имеет относительно более низкую аффинность связывания с рецепторами GABA-А, чем другие высокоэффективные BZD.
Клоназепам, применяемый для лечения панических расстройств, следует начинать с дозы таблеток по 0,25 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение 3 дней, после чего дозу следует увеличить до таблеток по 0,5 мг два раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 1-4 мг. Для лечения судорожных расстройств взрослым/ следует начинать с таблеток по 0,5 мг, принимаемых перорально 3 раза в день. В педиатрической популяции, начиная с дозы 0,01-0,03 мг / кг, рекомендуется перорально разделить на 2 или 3 дозы. Максимальная доза в этой популяции не должна превышать 0,1-0,2 мг / кг в 3 приема.
Диазепам
Диазепам представляет собой BZD средней активности длительного действия, который используется в качестве противосудорожного средства и для анксиолиза, седации и миорелаксации. Диазепам, один из наиболее распространенных бензодиазепинов, используемых при тревоге, доступен в виде внутримышечных, внутривенных, пероральных и ректальных гелеевых форм. Диазепам с одинаковым сродством взаимодействует со всеми BZD-чувствительными рецепторами в центральной нервной системе. Анксиолитические эффекты наблюдаются при низких дозах из-за взаимодействия диазепама с α2-содержащими рецепторами в лимбической системе. В более высоких дозах диазепам может обеспечивать миорелаксацию в дополнение к анксиолизу; миорелаксантный эффект главным образом опосредуется через α2-содержащие рецепторы в спинном мозге и моторных нейронах и в меньшей степени через взаимодействие с α3-содержащими рецепторами. Конечно, при более высоких дозах также отмечается седация и антероградная амнезия, но эти эффекты являются α1-опосредованными. Диазепам уникален тем, что его метаболизм в печени вырабатывает активные метаболиты оксазепама, темазепама и десметилдиазепама, каждый из которых оказывает свое собственное действие. Эти метаболиты и их действия объясняют длительный период полувыведения диазепама, который увеличивается приблизительно на 1 час для каждого года в возрасте старше 40 лет (например, период полувыведения диазепама у 75-летнего ребенка составляет приблизительно 75 часов).
Таким образом, при назначении этого препарата клиницисты должны учитывать потенциальные побочные эффекты, связанные с накоплением активного метаболита, такие как передозировка и антероградная амнезия. Эти побочные эффекты могут быть серьезными и продолжительными, особенно у пожилых людей и у лиц с нарушениями функции печени или почек. Для внутривенного введения диазепам должен быть приготовлен в растворе с пропиленгликолем, чтобы быть водорастворимым. Диазепам, применяемый при тревоге, может быть назначен в виде 2-10 мг перорально 2-4 раза в день в зависимости от тяжести симптомов и возраста пациента. Обе внутримышечные и внутривенные формы также доступны для анксиолиза и должны вводиться в дозах 2-10 мг каждые 3-4 часа, в зависимости от тяжести симптомов и возрастных факторов. В качестве дополнения к антисейзерной терапии или для расслабления мышц рекомендуется принимать по 2-10 мг перорально до 4 раз в день. При эпилептическом статусе врачи первоначально вводят 5-10 мг внутривенно каждые 15 минут до максимальной дозы 30 мг. При необходимости эту дозу можно повторить через 2-4 часа.
Побочные эффекты бензодиазепинов
Серьезные побочные эффекты могут возникнуть, когда BZD вводят с другими лекарственными средствами, такими как опиоиды. В сочетании с опиоидами сердечно-сосудистые и гемодинамические нарушения становятся более значительными. Влияние угнетения дыхания на самопроизвольную вентиляцию резко возрастает, когда опиоиды используются в сочетании с BZD, и эти эффекты зависят от дозы. Респираторные депрессорные эффекты также преувеличены у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Раздражение вен может происходить с диазепамом и лоразепамом;оба средства обычно вводятся в условиях стационара или паллиативной помощи в виде внутривенных препаратов.
Применение бензодиазепинов у пожилых людей
С возрастом у людей наблюдается постоянное снижение функции гомеостатических механизмов в организме, особенно центральной нервной системы, печени и почек. Исследования показали, что в зависимости от старения происходят многочисленные изменения в центральной нервной системе, включая гибель нейронов и их замену пролиферирующими глиальными клетками, снижение внутриклеточных ферментов и уменьшение дендритных синапсов.
Токсичность бензодиазепинов
Амнезия
Рассторможенность
Другим касающимся эффекта накопления токсичных BZD и их метаболических побочных продуктов является потеря ингибирования или рассторможенность, которая может привести к тому, что человек будет вести себя не в свойственной ему манере, попадая в опасные ситуации из-за нарушения понимания риска. Распространенные сценарии включают сексуальное поведение с высоким риском и безрассудное вождение. Одно исследование показало, что использование BZD примерно вдвое увеличивает риск дорожно-транспортных происшествий. Кроме того, автомобильные исследования показали, что ослабляющие эффекты BZD и родственных соединений могут все еще присутствовать после 1 недели ежедневного лечения (продемонстрировано для диазепама, лоразепама, альпидема и суриклона), хотя может развиться толерантность.
Делирий
Другие лекарства, в том числе опиоиды, алкоголь и безрецептурные средства для сна, могут оказывать аддитивное или синергетическое действие на центральную нервную систему и дыхательную функцию.
Транквилизаторы (анксиолитики)
Транквилизаторы — это группа психотропных лекарственных препаратов с противотревожным эффектом, снимающих беспокойство и внутреннее напряжение, тревогу, тремор и мышечное напряжение невротического происхождения, чувство страха. Некоторые препараты данной группы, помимо нормализующего психоэмоциональное состояние и ночной сон эффекта, способны оказывать тонизирующее действие.
Среди транквилизаторов (от лат. tranquillo — успокаивать) выделяют типичные и атипичные, не обладающие ярко выраженными непрофильными действиями и не вызывающие зависимость при длительном приеме. По химическому строению анксиолитики делятся на производные бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, медазепам, мидазолам) и препараты иных химических групп (мепротан, бенактизин, фенибут, мебикар, бензоклидин).
Фармакодинамическая активность всех анксиолитиков сводится к пяти основным компонентам: успокаивающему, противотревожному, снотворному, расслабляющему и противосудорожному. Степень выраженности того или иного терапевтического эффекта у каждого конкретного препарата своя, определяющая его клиническое применение (например, в психиатрии, неврологии, кардиологии, гастроэнтерологии, отоларингологии, анестезиологии).
Анксиолитики назначают для снятия состояний ажитации (1) и астении (2), сопутствующих различным расстройствам психики:
Как правило, приведенные выше состояния возникают на фоне следующих расстройств психики:
В практике врача-невролога транквилизаторы могут быть назначены, например, при возникновении состояний ажитации и астении вследствие черепно-мозговых травм, инсультов сопровождающихся повышением мышечного тонуса, эпилепсии, остеохондроза позвоночника. Иные врачи соматического профиля назначают анксиолитики при лечении функциональных нарушений в работе ЖКТ (гастроэнтеролог), сердечно-сосудистой системы (кардиолог), мочевыделительной системы (гинеколог, уролог), абстинентных состояний и последствий органического поражения ЦНС (нарколог, токсиколог).
Механизм действия транквилизаторов
Терапевтический механизм действия транквилизаторов заключается в способности воздействовать на межнейрональную передачу нервных импульсов в диэнцефалоне (промежуточном) и спинном мозге, снижать активность подкорковых областей головного мозга, редуцировать уровень дофамина и норадреналина, а также процессы в ГАМК-системах мозга, блокировать холинергические рецепторы.
Механизм действия транквилизаторов зависит от их химического строения. Среди анксиолитиков можно выделить шесть классов органических веществ, представленные основными химическими группами (по Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств, ATC):
Мишенью анксиолитиков являются следующие структуры мозга:
На сегодняшний день достаточно хорошо изучен механизм действия транквилизаторов производных бензодиазепина. Бензодиазепиновые рецепторы участвуют в биохимических процессах, связанных с ГАМКергическим торможением на всех уровнях ЦНС. Разносторонняя активность транквилизаторов определяется воздействием на различные типы бензодиазепиновых рецепторов, позволяющим, таким образом, оказывать анксиолитический, седативный, гипнотический, миорелаксантный и противосудорожный эффекты.
Рис. 1. Механизм действия транквилизаторов.
Анксиолитический (противотревожный) эффект
Основная задача транквилизаторов — оказывать анксиолитический (противотревожный) эффект: снимать беспокойство, тревогу, страх (антифобическое действие), редуцировать эмоциональное напряжение. Помимо этого, анксиолитики помогают справляться с обсессивными мыслями и ипохондрией, иррациональными переживаниями за состояние собственного здоровья.
Седативный (успокаивающий) эффект
Анксиолитики обладают седативным (успокаивающим) эффектом, который выражается в снижении гиперактивности, психомоторной возбудимости, скорости двигательных и психических реакций, концентрации внимания. Седативный эффект можно отнести к дополняющему анксиолитический.
Снотворный (гипнотический) эффект
При нарушениях сна (трудностях в процессе засыпания, при наличии поверхностного, чуткого к внешним раздражителям сна, а также короткого, недостаточного для восстановления сил), которые, как правило, возникают на фоне течения легких и пограничных расстройств психики, транквилизаторы помогают справиться с данными состояниями посредством снотворного (гипнотического) эффекта.
Миорелаксирующий (расслабляющий) эффект
При психопатологических состояниях, вызывающих напряжение скелетной мускулатуры, мышечное и двигательное возбуждение, полезным оказывается миорелаксирующий (расслабляющий) эффект анксиолитиков. Однако если профессиональная деятельность или образ жизни пациента связан с необходимостью сохранения быстрой психической и физической реакции, необходим строгий подбор препарата в правильной дозировке. В противном случае возможно появление субъективного ощущения вялости, слабости.
Противосудорожный эффект
Противосудорожный эффект транквилизаторов обычно используется при состояниях, сопровождающихся эпилептогенной активностью. В частности, данный эффект находит терапевтическое применение при истероэпилепсии (неэпилептических пароксизмальных состояниях), бессудорожной эпилепсии, нейропсихогенных приступах (например, задержке дыхания, парасомнии, паническом расстройстве, кардиогенных приступах, головных болях напряжения).
Вегетостабилизирующий эффект
Профиль терапевтического действия некоторых транквилизаторов включает вегетостабилизирующий эффект — стабилизирующий функциональную активность автономной нервной системы. При приеме таких препаратов купируются вегетативные проявления тревоги, например: учащенное сердцебиение, повышенное артериальное давление, потливость, расстройства желудочно-кишечного тракта.
Рис. 2. Принцип назначения транквилизаторов.
Побочные эффекты транквилизаторов
Транквилизаторы уверенно вошли в малую и пограничную психиатрию во второй половине XX века в качестве препаратов первого выбора, сместив нейролептики и антидепрессанты, по причине отсутствия выраженных побочных эффектов и хорошей переносимости. Поиск новых препаратов данной группы ведется с 1959 года, после того как в клинической практике зарекомендовал себя с лучшей стороны первый транквилизатор — хлордиазепоксид (элениум). Стоит отметить, что на сегодняшний день существует более 50 наименований только лишь среди бензодиазепиновых транквилизаторов, которые обладают улучшенным профилем действия и переносимостью.
Злоупотребление и немедицинское использование
К основным побочным эффектам транквилизаторов, проявляющимся на фоне злоупотребления или немедицинского использования препаратов данной группы, относятся:
Лекарственное опьянение
Эффект от злоупотребления и немедицинского использования транквилизаторов отчасти сходен с барбитуратной наркоманией. Последствия интоксикации зависят от принимаемого препарата, однако выраженность побочных эффектов транквилизаторов мала и не достигает серьезных интеллектуально-мнестических и аффективных нарушений. Такое лекарственное опьянение может выражаться разнообразными состояниями:
Побочные эффекты транквилизаторов при употреблении на длительной дистанции отражаются на внешнем виде и поведении человека, очевидных для окружающих. У такого человека нарушается координация движений, походка становится вялой и пошатывающейся; речь неразборчивой и сбивчивой, но оживленной; ухудшается состояние кожи — она становится бледной; зрачки — расширены, вяло реагируют на свет; полость рта сухая, язык покрывается белым налетом.
Со стороны соматоневрологического статуса побочные эффекты транквилизаторов могут выражаться следующими состояниями:
Лечение зависимости от транквилизаторов включает отмену препарата и психосоциальную реабилитацию. Как правило, резкое прекращение приема транквилизаторов может вызвать абстиненцию, сопровождающуюся эпилептическими припадками, поэтому при лечении с необходимостью проводят замену на иной (слабый) транквилизатор с целью постепенного снижения дозировки.
Психопатология на фоне длительного немедицинского приема транквилизаторов варьируется от легких тревожно-фобических состояний до состояния деперсонализации-дереализации. Помимо этого, в процессе лечения зависимости высока вероятность усиления сниженного настроения, ипохондрических состояний, безынициативности и нарушений сна, которые могут привести к возникновению депрессии. Отражаясь на качестве жизни в целом, такой человек с необходимостью нуждается в длительной работе с психотерапевтом, в том числе по направлению ресоциализации.
Список препаратов транквилизаторов
В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации (АТС), принятой Министерством здравоохранения РФ в 2002 году, анксиолитики (N05B) включены в подраздел раздела Препаратов для лечения заболеваний нервной системы (N) — Психолептики (N05). Данный подраздел включает шесть групп транквилизаторов:
Далее приведем два списка препаратов транквилизаторов, которые могут быть назначены при неврозах и неврозоподобных расстройствах психики на основании элементов ведущей симптоматики.
Рис. 1. Формула первого транквилизатора.
Мишень — элементы ажитации
Легкие и пограничные расстройства психики могут сопровождаться элементами ажитации: тревогой, паникой, страхом, сверхценными мыслями страха, навязчивыми страхами, раздражительностью, дисфорией, трудностями в отходе ко сну, снижением длительности сна, вегетативной лабильностью, вегетативными кризами. Элементы ажитации являются мишенью для следующих транквилизаторов:
Мишень — элементы астении
Элементы ажитации при обратимых психических расстройствах включают: психическую и физическую астению, синдром хронической усталости, ипохондрию, нарушения внимания и запоминания, снижение интеллектуальной активности, слабость, усталость, вялость, апатию, истощаемость, раздражительную слабость, вегетативную лабильность, отсутствие бодрости после сна, тревогу. При наличии такой симптоматики эффективны следующие транквилизаторы:
Выбор того или иного транквилизатора зависит от терапевтических целей, характера течения заболевания и индивидуальных особенностей состояния здоровья пациента. Это же относится к дозировке и срокам приема препаратов данной группы. Отказ от рекомендаций доктора по приему анксиолитика (частота приема, рекомендуемая дозировка, сроки лечения) недопустим.
Список использованной литературы
1. Усов Л.А., Суфианова Г.З., Минакина Л.Н. «Фармакология центральной нервной системы».
2. Самаренко В.Я. «Химическая технология лекарственных субстанций».
3. Бакумов П.А., Евсеев А.В. «Применение транквилизаторов в терапевтической практике».
4. Мурашко Н.К. «Психофармакотерапия кардионеврологических больных».
5. Серов В.Н., Баранов И.И. «Транквилизаторы в акушерско–гинекологической практике».
6. Вербенко В.А., Вербенко Н.В. «Психотропные препараты в терапевтической практике».
7. Малин Д.И. «Терапия критических состояний в психиатрии»
8. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. «Патогенетическая психофармакотерапия тревожных расстройств».
9. Иващенко Д.В. «Безопасность применения транквилизаторов из группы бензодиазепинов при синдроме отмены алкоголя: фармакоэпидемиология и фармакогенетика».
Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня?
ФГБУ «Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ»
РЕЗЮМЕ: В статье дан обзор исследований эффективности и безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) при тревожном синдроме и отдельных тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальнофобическое расстройство и тревожно-депрессивные состояния. Приведены краткие сведения о ГАМКергической системе как мишени действия Бт, фармакокинетические и фармакодинамические показатели препаратов этой группы. Подробно рассматриваются многочисленные клинические эффекты БТ, в том числе побочные эффекты и формирование зависимости. Большая часть статьи посвящена практическим аспектам применения БТ в комплексной терапии тревожных расстройств, включая их достоинства и недостатки; даны рекомендации по минимизации риска развития зависимости.
КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru
Появление группы бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) в конце 50-х годов прошлого века, начавшееся с открытия хлордиазепоксида [36], принципиально изменило терапевтический подход к лечению тревоги и нарушений сна и практически полностью вытеснило применявшиеся ранее в этих целях барбитураты. БТ оказались особенно востребованными в области пограничной психиатрии (генерализованное тревожное расстройство (ГТР), различные невротические, психастенические, тревожно-невротические состояния и др.). В отличие от препаратов, используемых до появления БТ (прежде всего барбитураты, мепробамат, нейролептики), в распоряжении психиатров оказались препараты с селективным анксиолитическим эффектом и широким терапевтическим индексом. Многочисленные исследования показали высокую эффективность БТ при тревожном синдроме с наступлением эффекта уже в первую неделю лечения. По самой скромной оценке, БТ во всем мире за последние 25 лет принимало около полумиллиарда человек [24].
Несмотря на участие других механизмов в патогенезе тревоги, влияние на ГАМКергическую систему остается незаменимым способом быстрого контроля тревожной симптоматики. Фактически БТ усиливают тормозное влияние ГАМКергических вставочных нейронов на возбуждающие амигдалярные нейроны и препятствуют выбросу глутамата. Любопытно, что аналогичное опосредованное действие на ГАМКергические вставочные нейроны оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) путем стимуляции серотониновых рецепторов, расположенных на этих нейронах. Механизм действия БТ показан на рис. 1.
Среди БТ наиболее распространенными и популярными являются 1,4-бензодиазепины. К этой группе относятся хлордиазепоксид, лоразепам, клоназепам, нитразепам, диазепам, медазепам и феназепам.
Важнейшим психофармакологическим параметром, определяющим клинические показания к применению БТ, служит период полувыведения из организма. По периоду полувыведения БТ делятся на короткие (до 5 ч), средние (5-24 ч) и длительные (более 24 ч). Клинические эффекты БТ различаются в зависимости от двух фармакокинетических показателей: начала эффекта и периода полувыведения. Эти данные приведены в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительные фармакокинетические параметры бензодиазепиновых транквилизаторов [10]
Генерическое название
Время абсорбции при приеме внутрь ^ ч
Период
полувыведения,
Бензодиазепины с быстрым временем создания максимальной концентрации в плазме крови и коротким периодом полувыведения, как правило, эффективны для кратковременного купирования острых состояний, а БТ с длительным периодом выведения успешно применяются при стойких формах тревоги (например, ГТР). В связи с этим каждый БТ имеет свой индивидуальный клинический профиль, что определяет показания к его применению. Эти данные приведены в табл. 2.
Таблица 2. Влияние периода полувыведения БТ на их использование в клинической практике
Длительный период полувыведения
Короткий период полувыведения
Преимущества
Недостатки
Преимущества
Недостатки
Менее частый прием
Кумуляция (проблема для пожилых больных)
Более частый прием препаратов
Отсутствие рецидивов тревоги и бессонницы в промежутках между приемами
При лечении бессонницы высокий риск седации на следующий день после приема препарата
При длительном использовании снотворных реже развивается дневная сонливость
Рецидивы бессонницы (особенно после применения высокопотентных препаратов несколько ночей подряд)
Менее выраженные симптомы отмены
Рецидивы тревоги по утрам и в промежутках между приемами (для высокопотентных препаратов)
По клиническому действию транквилизаторы делятся на большие и малые (дневные), а также на анксиолитики и гипнотики.
Соотношение всех этих клинико-фармакологических свойств в спектре действия отдельного препарата определяет особенности его психотропного эффекта, клинические показания и побочное действие. В зависимости от преобладания в спектре того или иного компонента действия выделяют БТ с преимущественно противотревожным действием (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, клозепам, медазепам, алпразолам, грандаксин), БТ с преимущественно снотворным действием (нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, мидазолам, эстазолам) и БТ с преимущественно противосудорожным действием (клоназепам).
Наиболее мощными БТ с сильным противотревожным эффектом являются лоразепам (короткий период полувыведения), клоназепам, диазепам (особенно в инъекционной форме), феназепам и алпразолам. Высокопотентные БТ обычно назначают короткими (1-2 недели) курсами. Это связано с тем, что для препаратов с коротким периодом полувыведения значительно быстрее формируется зависимость и чаще встречается выраженный синдром отмены. Исключение составляет отечественный транквилизатор феназепам, который, обладая самым длительным периодом выведения и мощным анксиолитическим действием, значительно реже дает синдром отмены [5, 12]. Другая группа БТ обладает умеренным аксиолитическим эффектом (хлордиазепоксид, клобазам, медазепам, оксазепам, тофизепам), они оказывают меньшее седативное и миорелаксирующее влияние, поэтому их иногда называют дневными транквилизаторами.
Паническое расстройство (ПР)
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)
Однако при длительной терапии БТ малоэффективны [31]. Это связано с истощением противотревожного действия, а также с тем, что бензодиазепины не купируют депрессивную симптоматику. Так, в двойном слепом исследовании [30] диазепам был менее эффективен, чем имипрамин и тразодон, хотя и значительно превосходил плацебо. Результаты этого исследования приведены на рис. 2. На графике видно, что в отличие от антидепрессантов диазепам действовал значительно быстрее и уже на первой-второй неделе терапии значительно превосходил плацебо.
Социальное тревожное расстройство (СТР)
БТ эффективны для краткосрочного лечения СТР [23]. Так, клоназепам превосходил плацебо в двух исследованиях [18]. Несмотря на высокую (сопоставимую с СИОЗС) эффективность бензодиазепинов, при их применении возникает множество нежелательных явлений, злоупотреблений; также достаточно высок риск рецидива после отмены БТ [28]. Несмотря на незаменимость БТ на начальном этапе терапии СТР (6 недель), в дальнейшем рекомендован переход на антидепрессанты нового поколения или кломипрамин из-за риска возникновения депрессии и возможности физической зависимости [38].
БТ также активно применяются при сочетанной терапии депрессий, в составе которых значительный удельный вес занимает тревога. Роль антидепрессантов особенно велика в первые недели терапии. Данные Кохрановского обзора показывают [20] преимущество комбинации антидепрессантов и БТ по сравнению с монотерапией антидепрессантами. У пациентов, принимавших комбинацию препаратов, значительно быстрее уменьшалась выраженность тревожной симптоматики, а также скорее наступал антидепрессивный эффект. Однако эти выгоды от комбинирования препаратов не должны приводить к пролонгированию терапии БТ.
Побочные явления и осложнения при терапии БТ
Переносимость БТ при правильной, индивидуально подобранной терапии достаточно высока даже с учетом современных стандартов. Производные 1,4-бензодиазепина до сих пор являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медицине, что обусловлено достаточно широким коридором между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах при лечения БТ в терапевтических дозах не выявлено [37], крайне редки летальные исходы даже при значительной передозировке бензодиазепнов [22]. Препараты не оказывают значимого влияния на сердечно-сосудистую, печеночную, эндокринную и мочевыделительную системы [10, 13]. Однако при назначении БТ нужно учитывать возможность их взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и в соматической терапии. Особенно стоит упомянуть о способности БТ в сочетании с барбитуратами и опиатами угнетать дыхательный центр. Необходимо учитывать это возможное осложнение и при назначении бензодиазепинов у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких [3, 7]. Данные о некоторых побочных эффектах БТ приведены в табл. 3. Парадоксальные реакции с неожиданными вспышками агрессии, раздражительности, гнева, усилением симптомов тревоги и депрессии наблюдаются редко.
Таблица 3. Побочные эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов
Группа эффектов
Описание эффекта
Седация, когнитивные нарушения (нарушение кратковременной памяти, трудности обучения, антероградная амнезия), синдром зависимости, парадоксальные реакции
Миорелаксация, нарушения моторной координации, дизартрия
Снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса. Невыраженная артериальная гипотония при передозировке. Сосудорасширяющее действие (диазепам)
Умеренное угнетающее действие на дыхательный центр преимущественно у пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких
Замедление пассажа пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)
Значительно более серьезным аспектом неадекватного использования БТ является синдром отмены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправданно длительного (более 1 месяца) курса терапии. Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное потоотделение, головокружение [32]. Различают легкий и тяжелый клинические варианты синдрома отмены. Для тяжелого варианта характерны:
• судорожный синдром;
• спутанность сознания;
• нарушение походки (атаксия);
• расстройства восприятия, кинестетические иллюзии;
• деперсонализация, дереализация;
• мышечные подергивания;
• сенсорная гиперестезия (гиперакузия и др.).
Легкий вариант сопровождается:
• усилением тревоги;
• бессонницей;
• раздражительностью (дисфорией);
• тошнотой;
• сердцебиением;
• головными болями;
• повышением мышечного тонуса;
• тремором;
• повышенным потоотделением;
• снижением аппетита и массы тела;
• головокружением;
• нарушением концентрации внимания.
В подавляющем большинстве случаев для купирования явлений синдрома отмены достаточно использовать отмененный препарат. Так, при опросе врачей общей практики и психиатров г Москвы из случаев, оцененных как синдром отмены, в 83 % отмечалась легкая форма расстройства, не потребовавшая медикаментозного лечения [13]. Часто сложно отличить феномен отмены от проявлений основного заболевания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой [32]. Есть данные об эффективности когнитивно-бихевиоральной психотерапии (КБТ) при синдроме отмены БТ. Так, назначение КБТ на этапе отмены БТ существенно снижало проявления синдрома отмены [16].
Трагичность судьбы БТ заключается в том, что помимо мощного и быстрого фармакотерапевтического действия эти препараты обладают и некоторым аддиктивным потенциалом. Способность производных бензодиазепинов вызывать формирование лекарственной зависимости, широко описано в литературе [1, 3, 4, 8, 35]. Так, в США к 1979 г. более 15 % пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 г. это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики [14]. При проведении фармакоэпидемиологического исследования амбулаторных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6 % принимали их менее полугода, а стальные получали их более длительное время [2]. Согласно обобщенным данным ВОЗ, собранным в 44 странах, зависимость развивается у 10 % пациентов при применении БТ менее 1 года и у 25-50 % больных при приеме более 1 года [37]. Приведенные данные показывают, что проблема злоупотребления БТ связана в первую очередь с неоправданно длительными курсами лечения. В настоящее время проделана большая работа по определению длительности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формированию зависимости, является необоснованно длительный прием транквилизаторов этой группы. Начиная с 1990-х годов в связи с описанными проблемами в большинстве международных и отечественных рекомендаций предлагается резко ограничить продолжительность лечения БТ сроком до 1 месяца или даже одной-двух недель для купирования острой тревожной симптоматики [6]. Был проведен ряд мероприятий, ограничивающих частоту назначений, приведших, тем не менее, к спорным результатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 г. и ограничивающая выписку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их использования на 57 %, однако параллельно увеличилось злоупотребление другими психоактивными веществами, в первую очередь барбитуратами и алкоголем [29]. Существует ряд рекомендаций по минимизации риска развития зависимости при применении БТ:
• ограничение длительности курса и дозы (контроль явлений тахифилаксии и скорости эскалации дозировок, включая самопроизвольное повышение дозы);
• ограничение применения у лиц с признаками зависимости к психоактивным веществам в анамнезе (алкоголь, наркотики, психостимуляторы, седативные средства и др.);
• психообразование;
• постепенная отмена с крайне медленной титрацией (4-6 недель);
• терапия «прикрытия» (назначение анксиолитических препаратов другого механизма действия, бета-блокаторов или бензодиазепинов с более длительным периодом полувыведения, подключение активной психотерапии);
• рациональная терапия с ограничением симптоматического подхода и полипрогмазии;
• выявление пациентов с гипертрофированной установкой их на лечение и склонностью к самолечению.
Таким образом, анализируя итоги 50-летнего опыта применения БТ, можно отметить удивительную широту их действия и клинических эффектов. Вместе с тем в настоящее время сформулирован базовый принцип применения препаратов этой группы, ограничивающий длительность курса терапии одним месяцем [6]. Ожидания того, что другие более современные препараты вытеснят бензодиазепины из клинической практики, во многом не оправдались. Они по-прежнему имеют широкое применение, особенно в качестве дополнительной терапии к антидепрессантам или психотерапевтическим методам для быстрого симптоматического купирования симптомов тревоги [33]. Хотя спектр применения БТ в настоящее время очерчен более узко, тем не менее новые препараты также не решили всех клинических задач, связанных с терапией тревожных расстройств. Антидепрессанты достигают терапевтического эффекта в лучшем случае через три-четыре недели лечения. Влияние БТ на ГАМКергическую систему (наиболее мощную тормозную нейротрансмиттерную систему мозга) обуславливает широту терапевтического действия, мощность и быстроту наступления анксиолитического эффекта при достаточно высокой переносимости. Рациональное использование бензодиазепинов позволяет значительно повысить эффективность фармакотерапии всего спектра тревожных расстройств. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов в клинической практике обладает следующими достоинствами:
• быстрота и мощность анксиолитического эффекта;
• вегетостабилизирующий эффект;
• высокая безопасность (в том числе при передозировке);
• редкие лекарственные взаимодействия;
• экономическая эффективность;
• возможность парентерального введения.
Недостатками применения БТ являются:
• нарушения памяти;
• поведенческая токсичность (снижение уровня бодрствования и внимания, усиление эффектов алкоголя, нарушение моторной координации);
• зависимость (толерантность, синдром отмены);
• противопоказания при беременности;
• невозможность длительного использования при хронических тревожных расстройствах.
Несмотря на экспансию современных антидепрессантов при лечении тревожных расстройств и существенное усложнение выписки рецептов в РФ, применение бензодиазепиновых анксиолитиков при строгом соблюдении длительности курса терапии по-прежнему остается широко востребованным в психоневрологической практике.
Список литературы
Benzodiazepine anxiolytics: demand are they today?
Ladyjensky M.Y., Gorodnichev A.V., Kostyukova E.G.
Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii
SUMMARY. Provides an overview of the studies of efficacy and safety benzodiazepine tranquilizers (BT) for anxiety syndrome and certain anxiety disorders, including panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and anxiety-depressive state. Presents brief information on GABA-ergic system as targets of action of BT, pharmacokinetic and pharmacodynamic performance of this group of drugs. Detail numerous clinical effects of BT, including side effects and addiction. Much of the article is devoted to practical aspects of the use of BT in the integrated treatment of anxiety disorders, including their advantages and disadvantages; provides guidance on minimizing the risk of addiction.
KEY WORDS: benzodiazepines, anxiety disorder, anxiety, fenazepam.