Барбитураты и бензодиазепины чем отличия

Для восстановления сна используются много методик:

Но самым распространенным и удобным способом остается прием снотворных средств.

Использование снотворных имеет свои плюсы: удобны для одноразового и длительного приема, быстро действуют, оказывают общее успокоительное действие.

Есть и отрицательные стороны: вызывают сон неестественной структуры, многие снотворные при постоянном приеме вызывают зависимость, угнетение дыхания, общее торможение на следующий день после приема.

Основные группы снотворных средств

Барбитураты (препараты барбитуровой кислоты)

Самым первым официальным снотворным средством стал БАРБАМИЛ (веронал), который был открыт в 1903 году и стал родоначальником целой группы снотворных средств, называемых барбитуратами.

В связи с частыми побочными эффектами (угнетение дыхания, падение давления, нарушение координации и общее торможение, развитие психической и физической зависимости) и появлением более новых поколений снотворных использование барбитуратов сейчас стало редкостью.

К настоящему времени из этой группы осталось два препарата:

Лекарства из группы барбитуратов являются сильнодействующими, поэтому их можно приобрести в аптеках только по специальным рецептам. Не рекомендованы для длительного приема из-за возможного развития зависимости.

Бензодиазепины (второе поколение снотворных)

Наиболее распространенная группа снотворных. Снотворное действие вызывается специфическим воздействием на бензодиазепиновые рецепторы мозга и усилением тормозящего действия ГАМК (гамма аминомасляной кислоты).

Обладают хорошей эффективностью, лучшей переносимостью и меньшими побочными эффектами по сравнению с барбитуратами. Из недостатков: возможна дневная сонливость и расслабление мышц, при длительном приеме развивается привыкание, вследствие чего для достижения снотворного действия необходимо повышать дозу.

Наиболее распространенные бензодиазепиновые снотворные:

Нитразепам (радедорм, эуноктин, нитрам). Вызывает сон через 30-40 минут после приема длительностью до 8 часов. Один из самых эффективных препаратов своей группы. Помимо восстановления сна применяют при тревожных состояниях, эпилепсии, абстинентном состоянии вызванным зависимостью от алкоголя и наркотиков.

Флунитразепам (рогипнол, сомнубене). Отличается от нитразепама более быстрым наступлением эффекта и лучшей переносимостью из-за меньшего тормозящего действия на следующий день после приема.

Флуразепам. Выделяется более длительным снотворным действием, сон может достигать 24 часа.

Бротизолам (лендормин). Отличается хорошей переносимостью и коротким действием, вызванный приемом препарата сон достигает лишь несколько часов. Рекомендован при таких нарушениях сна, при которых нарушены процесс засыпания и начальная фаза сна.

Мидазолам (дормикум, фулсед). Этому лекарству свойственно очень сильное, но короткое по длительности снотворное действие. Применяется только под прямым наблюдением доктора в стационаре.

Другие бензодиазепины, входящие в группу транквилизаторов, также могут иметь снотворное действие, но с целью восстановления сна их применяют редко. Это:

Снотворные третьего поколения

Наиболее удобные для приема из-за хорошей переносимости лекарства. Вызывают быстрое засыпание, действуют короткое время, редко вызывают побочные эффекты.

Снотворные, не входящие в отдельные группы препаратов

Кроме снотворных препаратов усыпляющим действием могут обладать и лекарства из других групп. Приведем наиболее распространенные:

Ноотропные средства, оказывающие снотворное действие

Нейролептики со снотворным действием

Все нейролептические средства вызывают торможение центральной нервной системы.

Если нарушения сна являются следствием психических расстройств (особенно эндогенного происхождения), то нейролептики оказывают снотворное действие:

Антидепрессанты со снотворным действием

При сниженном настроении в рамках депрессии может нарушаться засыпание, наблюдаются частые и ранние пробуждения, отсутствие чувства выспанности. Среди антидепрессантов есть несколько средств, которые помимо нормализации настроения оказывают восстанавливающее действие на нарушенный сон:

Этиловый спирт (этанол, алкоголь)

Обладает снотворным действием, которое наступает после небольшой фазы эйфории (опьянения). В больших дозах может вызвать сильное угнетение нервной системы в виде сопора и комы.

Большинство успокоительных средств (корвалол, валокордин, валосердин, настойки пустырника и пр.) имеют в своем составе этиловый спирт, что обуславливает успокоительное и снотворное действие, особенно ощутимое при состояниях перевозбуждения и внутреннего напряжения.

Как видно из представленного материала снотворных средств не так уж и много. Однако, каждое из них имеет свою специфику, показания и противопоказания. Не существует самого хорошего или самого сильного снотворного.

Источник

Биохимические особенности и фармакодинамика снотворных и транквилизаторов

Биохимические свойства барбитуратов, бензодиазепинов и других химических строений, химическая структура и механизм действия.

Биохимические свойства барбитуратов

Барбитураты обладают высокой биодоступностью при любых способахь применения. В медицинский практике чаще всего применяется внутривенный путь введения для быстрого обезболивания или утоления эпилептического статуса, а для эйфоризирующее эффекта чаще используется прием per os.

В основе структуры барбитуратов лежит барбитуровая кислота. Заместители в 5-м положении кольца барбитуровой кислоты оказывают специфической активности этим препаратам по ЦНС.

Наиболее распространенные барбитураты

Общая структура

Фенобарбитал

Амобарбитал

Биохимические свойства различных типов барбитуратов определяются степенью их растворимости в липидах. Барбитураты кратковременного действия, такие как пентобарбитал и секобарбитал, имеют высокую растворимость и быстро приникають через гематоэнцефалический барьер. И, наоборот, барбитураты с длительным действием, такие, как фенобарбитал, преодолевают гематоецефаличний барьер медленнее. Метаболизм в печени и выведение с мочой ослабляют действие барбитуратов. Они быстро и эффективно проникают в жировую и мышечную ткань, что приводит к падению концентрации в крови. В то же время метаболизм в печени под действием ферментов системы цитохрома Р-450 и (или) конъюгация барбитуратов инактивируют их, делая возможной дальнейшую почечную экскрецию.

Быстрое введение барбитуратов препятствует процессу биотрансформации других лекарственных веществ микросомальными ферментами. Вслед за начальной фазой угнетения, они потенцируют активность микросомальных ферментов в печени, а те, в свою очередь метаболизируются медикаментозные вещества. Таким образом, метаболизм барбитуратов, этанола, стероидных гормонов, липидорастворимым витаминов и антикоагулянтов повышается. Этот процесс объясняет метаболическую и перекрестную толерантность при употреблении барбитуратов.

Механизм действия барбитуратов

Барбитураты взаимодействуют с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного нейромедиатора ЦНС, вызывает повышенное выделение хлорида, который гиперполяризуе клетки. Хотя бензодиазепины и барбитураты облегчают влияние ГАМК на ГАМК-рецептор, разногласия в их взаимодействии с рецептором объясняют некоторые различия в клинических эффектах препаратов. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК. Это приводит к более тесному связывания ГАМК с каналом и повышает частоту открытия канала в его присутствии. При этом бензодиазепины не имеют прямой агонистической активности что к ГАМК-рецептора. Барбитураты также облегчают влияние ГАМК на рецепторы путем стабилизации хлорного канала в его открытой конфигурации. Эта стабилизация дольше удерживает канал открытым и повышает выход ионов хлора. В очень высоких концентрациях они действительно имеют прямую агонистической активностью по отношению к ГАМК-рецептора. Нейрональный торможения, которое индуцируется барбитуратами, объясняет повышенную опасность угнетения ЦНС, развитию комы и смерти при их передозировке. Барбитураты также подавляют быстрый разряд потенциалзависимых натриевых каналов. Этот эффект объясняет их способность к торможению пароксизмальной активности.

Биохимические свойства бензодиазепинов

Структура наиболее распространенных бензодиазепинов включает бензольное кольцо, которое прикреплено к семичленного 1,4-диазепинового кольца. Замещающие группы R 1 R7 меняют силу и активность различных препаратов.

Источник

Барбитураты и бензодиазепины чем отличия

Бензодиазепины. Бензодиазепины, применяемые для премедикации, эффективны в качестве анксиолитических средств и отличаются небольшой частотой побочных эффектов. Почти все бензодиазепины по качеству оказываемого эффекта одинаковы (А1). Однако они отчетливо отличаются по интенсивности метаболизации в печени и по длительности эффекта (А2). Фармакологическое действие бензодиазепинов опосредуется через рецепторы ГАМК, с которыми они образуют специфические комплексы, и заключается в усилении эффекта ГАМК — эндогенного тормозного медиатора.

В то время как барбитураты дают снотворный эффект, большинство бензодиазепинов вследствие своего анксиолитического и седативного действия лишь способствуют наступлению сна. Бензодиазепины отличаются стабилизирующим действием на кровообращение. В дозах, применяемых при премедикации, бензодиазепины не оказывают неблагоприятного действия на функцию дыхательной системы. Однако у пожилых больных при быстром внутривенном введении они могут вызвать центральное нарушение дыхания. При одновременном применении с опиоидами следует проявлять осторожность из-за усиления бензодиазепинами угнетающего действия этих препаратов на дыхание. Как и в случае барбитуратов, при применении бензодиазепинов возможны парадоксальные реакции (особенно у пожилых больных) в виде беспокойства, возбуждения, дезориентации и логореи. Миастения является абсолютным противопоказанием к применению бензодиазепинов, учитывая их центральное миорелаксирующее действие.

Выбор препаратов. Накануне операции выбирают препарат со средней продолжительностью действия, например Темазепам, а в день операции назначают препарат короткого действия Мидазолам. Поскольку у пожилых больных, а также при заболеваниях печени нарушена так называемая I фаза метаболизма (окисление, восстановление, гидролиз), а II фаза метаболизма, в частности реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой, сохранна, на ночь в качестве премедикации следует назначать препараты типа Лоразепама или Оксазепама, которые непосредственно подвергаются глюкуронированию, что обеспечивает замедленное их разрушение и более длительный эффект.

Барбитураты. В связи с немалым риском (AS) барбитураты для премедикации применяют редко, например в случаях, когда бензодиазепины противопоказаны или для профилактики судорожных припадков у больных эпилепсией (например, Фенобарбитал — Люминал®). В малых дозах барбитураты усиливают болевую чувствительность, что следует принимать во внимание, назначая эти препараты при премедикации. При острой перемежающейся порфирии барбитураты абсолютно противопоказаны.

Нейролептики. В настоящее время применение нейролептиков в качестве седа-тивных средств при премедикации устарело, так как они часто вызывают «психомоторную диссоциацию», при которой больные внешне кажутся спокойными и безучастными, однако испытывают при это: выраженное внутреннее беспокойство. Поэтому нейролептики применяют лишь в малых дозах для профилактики рвоты причем желательно в сочетании с бензодиазепинами для подавления их отрицательного психотропного эффекта.

Конечно, если больной длительное время получает нейролептики в качестве антипсихотического средства, то эти препараты при подготовке к операции не отменяют. Нейролептики противопоказаны при болезни Паркинсона, так как даже при назначении в малых дозах могут усилить проявления паркинсонизма, в частности акинезию, мышечную ригидность и тремор. Фенотиазины снижают порог возбудимости, повышая судорожную готовность, и поэтому не должны назначаться больным эпилепсией.

Антигистаминные препараты. Гистамин играет важную роль в возникновении анафилактоидных и псевдоаллергических реакций, опосредуемых Н1- и Н2-рецепторами гистамина. Кроме того, гистамин существенно влияет на секрецию соляной кисюты слизистой оболочкой желудка (Н2-рецепторы) и способствует появлению тошноты и рвоты (Н^рецепторы). Большинство анестезиологических препаратов в результате неспецифического действия могут вызвать высвобождение гистамина, которое проявляется побочным действием на сердечно-сосудистую (тахикардия, нарушение ритма сердца, АВ-блокада, снижение АД) и дыхательную (бронхоконстрикция) систему. Это особенно следует учесть у больных, страдающих атопией, сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями).

Назначая незадолго до наркоза одновременно блокаторы Н1 и Н2-рецепторов гистамина, можно уменьшить эффекты, опосредуемые гистамином. Такая тактика оправдана у больных с атопией, так как позволяет предупредить анафилактоидные реакции. Комбинация этих препаратов необходима также для профилактики тошноты и рвоты в послеоперационном периоде, особенно когда эти осложнения представляют опасность для больных. Согласно новым представлениям, профилактика тошноты и рвоты при применении Дроперидола в сочетании с антигистаминными препаратами более эффективна, чем при назначении только Дроперидола. Положительный опыт накоплен также при профилактическом применении блокатора Н1-рецепторов гистамина Дименгидрината (Вомекс А).

С помощью блокады Н2-рецепторов гистамина слизистой оболочки желудка удается уменьшить объем желудочной секреции и содержание соляной кислоты в желудочном соке. Это уменьшает опасность аспирации желудочного секрета и, что важно, его раздражающего действия. В этом смысле наиболее эффективен блокатор Н2-рецепторов гистамина Ранитидин, назначаемый внутрь накануне операции и за 2 ч до начала наркоза. Такая тактика применяется при плановых родовспомогательных вмешательствах, проводимых под интубационным наркозом.

Источник

Барбитураты – это препараты, обладающие седативным эффектом. Они оказывают угнетающее воздействие на нервную систему, поэтому их используют, как успокоительные. Принимать их можно только по показанию врача, так как нерациональный прием может вызвать лекарственную зависимость – привыкание.

Сонливость – это самый видимый эффект данных лекарственных средств. Обычно, бутираты и принимают, чтобы уснуть. Пользы в этом нет никакой, но бывают случаи, когда после нервного перевозбуждения человек не может уснуть, поэтому приходится прибегнуть к приему сильнодействующих препаратов.

Виды барбитуратов

В современной врачебной практике было определено три вида барбитуратов:

Длительное использование барбитуратов приводит к развитию физического и психического привыкания. Для получения наслаждения наркоману нужно постоянно увеличивать дозу препарата, и в течение нескольких месяцев он «подсядет» на препарат и потребуется лечение зависимости.

Среди популярных лекарственных средств, использующихся без назначения врача, можно отметить Корвалол и Валокардин, в которых содержится фенобарбитал.

Менее известные препараты:

Наркоманы используют барбитураты для облегчения симптомов ломки после злоупотребления героином, метадоном и другими опиатами. Благодаря мощному снотворному эффекту, зависимый мог спокойно уснуть и не испытывать судороги, фантомные боли и другие симптомы выраженной наркомании.

Барбитураты в медицине

Несмотря на всю опасность приема бутиратов, в современной медицине от них полностью не отказываются. Лекарственные препараты оказывают быстродействующий эффект на человека, поэтому их использование в лечебных целях вполне оправданно.

Не стоит забывать об их снотворном и успокаивающем эффектах.

Возможно использование пентобарбитала в ветеринарной практике, как обезболивающее средство. Также они применяются для эвтаназии, если было принято усыпить животное.

Как определить зависимость?

Человек, принимающий бутираты в лечебных целях, может не осознавать тот факт, что стал зависимым от препарата. Родственникам и близким стоит обратить внимание на симптомы, указывающие на привыкание организма к наркотикам:

В отдельных случаях, на 5 день после употребления дозы возможны судороги.

Прием барбитуратов может привести к развитию наркотического привыкания, после чего проводится лечение зависимости.

Что происходит с организмом от барбитуратов?

Под действием оксибутирата в организме человека начинаются следующие необратимые процессы:

Эффект зависит от дозировки наркотика. При длительном приеме фармацевтических доз происходит кумуляция препарата и нарушается сон. Если разовая доза больше фармацевтической, после окончания действия препарата могут наблюдаться определенные симптомы:

Повышенная доза барбитуратов оказывает на человека определенный эффект:

Разовое употребление данных лекарственных средств сохраняет побочку до 5 дней, а регулярный прием сохраняет их действие на срок до двух недель.

При резком отказе от лекарств, происходят психические нарушения. В результате отказа от бутирата развиваются психозы, пароноидальный бред, судороги, рвота, потеря сознания, возможен летальный исход.

Всего полгода приема этих веществ приведет к ужасным изменениям в коре головного мозга. Физическую зависимость побороть без посторонней помощи побороть уже невозможно.

Концентрация опасных активных соединений в разных препаратах отличается. К примеру, для блокировки дыхательного центра и смерти зависимого достаточно даже разового приема Тиопентала.

Нужно профессиональное мнение?
Бесплатная консультация в день обращения!

Тимур Мамедов, врач нарколог с опытом работы более 13 лет

Анализы

Среди наркоманов особой популярностью пользуются лекарственные средства на основе фенобарбитала – Барбовал, Корвалол, Валокардин, Баллатаминал. Данные барбитураты имеют долгий период полураспада и выведения из организма:

Оксибутираты отличаются накопительным эффектом, и чем дольше наркоман принимает опасное вещество, тем будет выше концентрация метаболитов в биоматериале.

Передозировка

Барбитуромания отличается несколькими факторами, повышающими риск передозировки:

Основная причина смерти при этой зависимости – остановка дыхания и сердца. В отдельных случаях летальный исход наступает при отказе печени или несчастного случая при потере сознания.

Ломка

Бутираты вызывают очень тяжелую ломку, которую можно сравнить с героиновой или алкогольной. Она проявляется уже в первые 24 часа без дозы наркотика и развивается поэтапно, накопляя симптомы ежедневно:

1 день – тоскливое подавленное настроение, вспыльчивость, расстройство сна, плаксивость, обидчивость.

2 день – нарушение функционирования кишечника, повышенная потливость, кошмарные сновидения и тревожный сон.

3 день – полная бессонница, дрожь во всех конечностях, беспокойство, депрессия, перетекающая в попытки суицида.

4 день – абстинентный синдром: головокружение, рвота, тошнота, боль в сердце, мышцах и суставах, понижение артериального давления, судороги, психоз и агрессия, неадекватное поведение.

Вышеуказанные симптомы могут продолжаться от 10 дней до трех недель со средней или тяжелой интенсивностью. Не стоит забывать, что такая ломка от наркотиков может привести к смерти зависимого.

Длительность и степень опьянения напрямую зависит от типа лекарственного препарата, размера дозы и восприимчивости наркомана. После метаболизации действующего вещества, симптомы интоксикации ослабевают. Проявляется слабость, а больной может погрузиться в глубокий сон. После пробуждения будет наблюдаться состояние «разбитости», вялость мышц, спад конгнитивных функций. У больного может быть четко выраженный тремор конечностей. Аппетита нет, но хочется пить.

Физическая зависимость устанавливается в течение полугода беспрерывной интоксикации.

Диагностику употребления бутиратов проводят с разными целями. Для домашнего использования подойдут обычные экспресс-тесты (полоски для мочи). Но юридическую силу будут иметь результаты из токсикологических лабораторий.

Для этого применяют следующие методики:

Химические соединения месяцами накапливаются в ногтях, волосах, жировой ткани, но самый доступный материал для проверки – это моча. При сильных отравлениях или летальном исходе, делают забор крови.

Детоксикацией опасных наркотиков занимается печень, а выводят токсины почки.

Как происходит лечение?

Барбитуромана госпитализируют в наркологический стационар. Психоактивный препарат нельзя отменять сразу, поэтому дозу уменьшают постепенно в течение одной-двух недель. При резком сокращении приема бутиратов, есть риск появления эпилептиформных припадков и развития тяжелых психозов.

В стационаре организовывают круглосуточный уход за больным, мониторят жизненные показатели и результаты анализов. После того, как будет полностью прекращено употребление барбитуратов, в обязательном порядке проводят дезинтоксикационные мероприятия. Патологическое влечение лечат психотропными средствами, кодированием и психотерапией. В течение 5 лет после выписки, все больные должны наблюдаться у нарколога.

Лечение зависимости при передозировке оксибутиратами проводят следующими методами:

Результат лечения будет более действенным, если пациент сам имеет желание избавиться от зависимости. В качестве предупреждения формирования барбитурамании, пациент должен следовать назначения и рекомендациям квалифицированного специалиста.

Избавление от барбитуромании

Зависимость – это заболевание, вылечить которое достаточно трудно, особенно, если человек обратился в реабилитационный центр на запущенной стадии, когда уже развиваются осложнения со стороны внутренних органов.

Фонд помощи и реабилитации зависимых «Свобода» в Москве поможет вернуть ваших родных в семью за 28 дней. Лечение проходит в трех лицензированных наркологических клиниках, в которых созданы максимально комфортные условия для проживания пациентов. В группе реабилитации может находиться до 14 человек. Имеется зал для йоги и комнаты для психологической разгрузки.

Наши квалифицированные специалисты предоставят бесплатную консультацию в первый день обращения. Мы оказываем помощь строго конфиденциально. Благодаря комплексному научному подходу, в нашем медицинском центре вы сможете навсегда избавиться от зависимости даже в самых тяжелых случаях.

Записаться на консультацию и лечение зависимости в клинике можно на нашем сайте в специальной форме внизу страницы.

Источник

Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня?

ФГБУ «Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: В статье дан обзор исследований эффективности и безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов (БТ) при тревожном синд­роме и отдельных тревожных расстройствах, включая паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социально­фобическое расстройство и тревожно-депрессивные состояния. Приведены краткие сведения о ГАМКергической системе как мишени действия Бт, фармакокинетические и фармакодинамические показатели препаратов этой группы. Подробно рассматриваются многочисленные клини­ческие эффекты БТ, в том числе побочные эффекты и формирование зависимости. Большая часть статьи посвящена практическим аспектам применения БТ в комплексной терапии тревожных расстройств, включая их достоинства и недостатки; даны рекомендации по минимизации риска развития зависимости.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Появление группы бензодиазепиновых транкви­лизаторов (БТ) в конце 50-х годов прошлого века, начавшееся с открытия хлордиазепоксида [36], принципиально изменило терапевтический подход к лечению тревоги и нарушений сна и практически полностью вытеснило применявшиеся ранее в этих целях барбитураты. БТ оказались особенно востре­бованными в области пограничной психиатрии (ге­нерализованное тревожное расстройство (ГТР), различные невротические, психастенические, тре­вожно-невротические состояния и др.). В отличие от препаратов, используемых до появления БТ (преж­де всего барбитураты, мепробамат, нейролептики), в распоряжении психиатров оказались препараты с селективным анксиолитическим эффектом и ши­роким терапевтическим индексом. Многочисленные исследования показали высокую эффективность БТ при тревожном синдроме с наступлением эффекта уже в первую неделю лечения. По самой скромной оценке, БТ во всем мире за последние 25 лет прини­мало около полумиллиарда человек [24].

Несмотря на участие других механизмов в пато­генезе тревоги, влияние на ГАМКергическую систему остается незаменимым способом быстрого контроля тревожной симптоматики. Фактически БТ усилива­ют тормозное влияние ГАМКергических вставочных нейронов на возбуждающие амигдалярные нейроны и препятствуют выбросу глутамата. Любопытно, что аналогичное опосредованное действие на ГАМКерги­ческие вставочные нейроны оказывают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) путем стимуляции серотониновых рецепторов, рас­положенных на этих нейронах. Механизм действия БТ показан на рис. 1.

Среди БТ наиболее распространенными и по­пулярными являются 1,4-бензодиазепины. К этой группе относятся хлордиазепоксид, лоразепам, клоназепам, нитразепам, диазепам, медазепам и фена­зепам.

Важнейшим психофармакологическим пара­метром, определяющим клинические показания к применению БТ, служит период полувыведения из организма. По периоду полувыведения БТ делятся на короткие (до 5 ч), средние (5-24 ч) и длительные (более 24 ч). Клинические эффекты БТ различаются в зависимости от двух фармакокинетических пока­зателей: начала эффекта и периода полувыведения. Эти данные приведены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительные фармакокинетические параметры бензодиазепиновых транквилизаторов [10]

Генерическое название

Время абсорбции при приеме внутрь ^ ч

Период

полувыведения,

Бензодиазепины с быстрым временем создания максимальной концентрации в плазме крови и корот­ким периодом полувыведения, как правило, эффек­тивны для кратковременного купирования острых состояний, а БТ с длительным периодом выведения успешно применяются при стойких формах трево­ги (например, ГТР). В связи с этим каждый БТ име­ет свой индивидуальный клинический профиль, что определяет показания к его применению. Эти данные приведены в табл. 2.

Таблица 2. Влияние периода полувыведения БТ на их использование в клинической практике

Длительный период полувыведения

Короткий период полувыведения

Преимущества

Недостатки

Преимущества

Недостатки

Менее частый прием

Кумуляция (проблема для пожилых больных)

Более частый прием препаратов

Отсутствие рецидивов тревоги и бессонницы в промежутках между приемами

При лечении бессонницы высокий риск седации на следующий день после приема препарата

При длительном использовании снотворных реже развивается дневная сонливость

Рецидивы бессонницы (особенно после применения высокопотентных препаратов несколько ночей подряд)

Менее выраженные симптомы отмены

Рецидивы тревоги по утрам и в промежутках между приемами (для высокопотентных препаратов)

По клиническому действию транквилизаторы де­лятся на большие и малые (дневные), а также на анксиолитики и гипнотики.

Соотношение всех этих клинико-фармакологи­ческих свойств в спектре действия отдельного пре­парата определяет особенности его психотропного эффекта, клинические показания и побочное дей­ствие. В зависимости от преобладания в спектре того или иного компонента действия выделяют БТ с преимущественно противотревожным действием (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам, клозепам, медазепам, алпразолам, грандаксин), БТ с преимущественно снотворным действием (нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, мидазолам, эстазолам) и БТ с преимущественно противосудорожным действием (клоназепам).

Наиболее мощными БТ с сильным противотре­вожным эффектом являются лоразепам (короткий период полувыведения), клоназепам, диазепам (осо­бенно в инъекционной форме), феназепам и алпра­золам. Высокопотентные БТ обычно назначают ко­роткими (1-2 недели) курсами. Это связано с тем, что для препаратов с коротким периодом полувыведе­ния значительно быстрее формируется зависимость и чаще встречается выраженный синдром отмены. Исключение составляет отечественный транквили­затор феназепам, который, обладая самым длитель­ным периодом выведения и мощным анксиолити­ческим действием, значительно реже дает синдром отмены [5, 12]. Другая группа БТ обладает умерен­ным аксиолитическим эффектом (хлордиазепоксид, клобазам, медазепам, оксазепам, тофизепам), они оказывают меньшее седативное и миорелаксирующее влияние, поэтому их иногда называют дневными транквилизаторами.

Паническое расстройство (ПР)

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)

Однако при длительной терапии БТ малоэффек­тивны [31]. Это связано с истощением противотре­вожного действия, а также с тем, что бензодиазепины не купируют депрессивную симптоматику. Так, в двой­ном слепом исследовании [30] диазепам был менее эффективен, чем имипрамин и тразодон, хотя и значи­тельно превосходил плацебо. Результаты этого иссле­дования приведены на рис. 2. На графике видно, что в отличие от антидепрессантов диазепам действовал значительно быстрее и уже на первой-второй неделе терапии значительно превосходил плацебо.

Социальное тревожное расстройство (СТР)

БТ эффективны для краткосрочного лечения СТР [23]. Так, клоназепам превосходил плацебо в двух ис­следованиях [18]. Несмотря на высокую (сопостави­мую с СИОЗС) эффективность бензодиазепинов, при их применении возникает множество нежелательных явлений, злоупотреблений; также достаточно высок риск рецидива после отмены БТ [28]. Несмотря на незаменимость БТ на начальном этапе терапии СТР (6 недель), в дальнейшем рекомендован переход на антидепрессанты нового поколения или кломипрамин из-за риска возникновения депрессии и возмож­ности физической зависимости [38].

БТ также активно применяются при сочетанной терапии депрессий, в составе которых значитель­ный удельный вес занимает тревога. Роль антиде­прессантов особенно велика в первые недели тера­пии. Данные Кохрановского обзора показывают [20] преимущество комбинации антидепрессантов и БТ по сравнению с монотерапией антидепрессантами. У пациентов, принимавших комбинацию препаратов, значительно быстрее уменьшалась выраженность тревожной симптоматики, а также скорее наступал антидепрессивный эффект. Однако эти выгоды от комбинирования препаратов не должны приводить к пролонгированию терапии БТ.

Побочные явления и осложнения при терапии БТ

Переносимость БТ при правильной, индивиду­ально подобранной терапии достаточно высока даже с учетом современных стандартов. Производные 1,4-бензодиазепина до сих пор являются одной из наиболее безопасных групп препаратов в медици­не, что обусловлено достаточно широким коридором между терапевтическими и токсическими дозами. Данных о летальных исходах при лечения БТ в терапевтических дозах не выявлено [37], крайне редки летальные исходы даже при значительной передози­ровке бензодиазепнов [22]. Препараты не оказывают значимого влияния на сердечно-сосудистую, пече­ночную, эндокринную и мочевыделительную систе­мы [10, 13]. Однако при назначении БТ нужно учиты­вать возможность их взаимодействия с некоторыми препаратами, применяемыми как в психиатрической, так и в соматической терапии. Особенно стоит упо­мянуть о способности БТ в сочетании с барбитура­тами и опиатами угнетать дыхательный центр. Необ­ходимо учитывать это возможное осложнение и при назначении бензодиазепинов у пациентов с хрониче­скими обструктивными заболеваниями легких [3, 7]. Данные о некоторых побочных эффектах БТ приведе­ны в табл. 3. Парадоксальные реакции с неожиданны­ми вспышками агрессии, раздражительности, гнева, усилением симптомов тревоги и депрессии наблю­даются редко.

Таблица 3. Побочные эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов

Группа эффектов

Описание эффекта

Седация, когнитивные нарушения (нарушение кратковременной памяти, трудности обучения, антероградная амнезия), синдром зависимости, парадоксальные реакции

Миорелаксация, нарушения моторной координации, дизартрия

Снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса. Невыраженная артериальная гипотония при передозировке. Сосудорасширяющее действие (диазепам)

Умеренное угнетающее действие на дыхательный центр преимущественно у пациентов, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких

Замедление пассажа пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)

Значительно более серьезным аспектом неа­декватного использования БТ является синдром от­мены. Наиболее часто этот феномен возникает при резкой отмене препарата или отмене после неоправ­данно длительного (более 1 месяца) курса терапии. Типичными симптомами отмены являются тревога, раздражительность, нарушения сна, головные боли, мышечные подергивания, тремор, повышенное пото­отделение, головокружение [32]. Различают легкий и тяжелый клинические варианты синдрома отмены. Для тяжелого варианта характерны:
• судорожный синдром;
• спутанность сознания;
• нарушение походки (атаксия);
• расстройства восприятия, кинестетические ил­люзии;
• деперсонализация, дереализация;
• мышечные подергивания;
• сенсорная гиперестезия (гиперакузия и др.).
Легкий вариант сопровождается:
• усилением тревоги;
• бессонницей;
• раздражительностью (дисфорией);
• тошнотой;
• сердцебиением;
• головными болями;
• повышением мышечного тонуса;
• тремором;
• повышенным потоотделением;
• снижением аппетита и массы тела;
• головокружением;
• нарушением концентрации внимания.

В подавляющем большинстве случаев для купиро­вания явлений синдрома отмены достаточно исполь­зовать отмененный препарат. Так, при опросе врачей общей практики и психиатров г Москвы из случаев, оцененных как синдром отмены, в 83 % отмечалась легкая форма расстройства, не потребовавшая ме­дикаментозного лечения [13]. Часто сложно отличить феномен отмены от проявлений основного заболе­вания, протекающего преимущественно с тревожной симптоматикой [32]. Есть данные об эффективности когнитивно-бихевиоральной психотерапии (КБТ) при синдроме отмены БТ. Так, назначение КБТ на этапе отмены БТ существенно снижало проявления синд­рома отмены [16].

Трагичность судьбы БТ заключается в том, что по­мимо мощного и быстрого фармакотерапевтическо­го действия эти препараты обладают и некоторым аддиктивным потенциалом. Способность производ­ных бензодиазепинов вызывать формирование ле­карственной зависимости, широко описано в литера­туре [1, 3, 4, 8, 35]. Так, в США к 1979 г. более 15 % пациентов, принимавших бензодиазепины, получали их более 1 года, а к 1990 г. это число увеличилось до четверти всех принимавших анксиолитики [14]. При проведении фармакоэпидемиологического иссле­дования амбулаторных больных выявлено, что среди пациентов, принимавших производные бензодиазепина, лишь 5,6 % принимали их менее полугода, а стальные получали их более длительное время [2]. Согласно обобщенным данным ВОЗ, собранным в 44 странах, зависимость развивается у 10 % паци­ентов при применении БТ менее 1 года и у 25-50 % больных при приеме более 1 года [37]. Приведенные данные показывают, что проблема злоупотребле­ния БТ связана в первую очередь с неоправданно длительными курсами лечения. В настоящее время проделана большая работа по определению дли­тельности курсов терапии бензодиазепинами, так как основной проблемой, приводящей к формирова­нию зависимости, является необоснованно длительный прием транквилизаторов этой группы. Начиная с 1990-х годов в связи с описанными проблемами в большинстве международных и отечественных ре­комендаций предлагается резко ограничить про­должительность лечения БТ сроком до 1 месяца или даже одной-двух недель для купирования острой тревожной симптоматики [6]. Был проведен ряд ме­роприятий, ограничивающих частоту назначений, приведших, тем не менее, к спорным результатам. Так, программа, проводившаяся в штате Нью-Йорк с 1988 по 1990 г. и ограничивающая выписку рецептов на транквилизаторы, привела к снижению их исполь­зования на 57 %, однако параллельно увеличилось злоупотребление другими психоактивными вещест­вами, в первую очередь барбитуратами и алкоголем [29]. Существует ряд рекомендаций по минимизации риска развития зависимости при применении БТ:
• ограничение длительности курса и дозы (контроль явлений тахифилаксии и скорости эскалации дозиро­вок, включая самопроизвольное повышение дозы);
• ограничение применения у лиц с признаками зависимости к психоактивным веществам в анамне­зе (алкоголь, наркотики, психостимуляторы, седа­тивные средства и др.);
• психообразование;
• постепенная отмена с крайне медленной титрацией (4-6 недель);
• терапия «прикрытия» (назначение анксиоли­тических препаратов другого механизма действия, бета-блокаторов или бензодиазепинов с более дли­тельным периодом полувыведения, подключение ак­тивной психотерапии);
• рациональная терапия с ограничением симпто­матического подхода и полипрогмазии;
• выявление пациентов с гипертрофированной установкой их на лечение и склонностью к само­лечению.

Таким образом, анализируя итоги 50-летнего опыта применения БТ, можно отметить удивительную широту их действия и клинических эффектов. Вме­сте с тем в настоящее время сформулирован базо­вый принцип применения препаратов этой группы, ограничивающий длительность курса терапии одним месяцем [6]. Ожидания того, что другие более совре­менные препараты вытеснят бензодиазепины из кли­нической практики, во многом не оправдались. Они по-прежнему имеют широкое применение, особенно в качестве дополнительной терапии к антидепрес­сантам или психотерапевтическим методам для бы­строго симптоматического купирования симптомов тревоги [33]. Хотя спектр применения БТ в настоя­щее время очерчен более узко, тем не менее новые препараты также не решили всех клинических задач, связанных с терапией тревожных расстройств. Анти­депрессанты достигают терапевтического эффекта в лучшем случае через три-четыре недели лечения. Влияние БТ на ГАМКергическую систему (наиболее мощную тормозную нейротрансмиттерную систе­му мозга) обуславливает широту терапевтического действия, мощность и быстроту наступления анк­сиолитического эффекта при достаточно высокой переносимости. Рациональное использование бензодиазепинов позволяет значительно повысить эф­фективность фармакотерапии всего спектра тревож­ных расстройств. Применение бензодиазепиновых транквилизаторов в клинической практике обладает следующими достоинствами:
• быстрота и мощность анксиолитического эф­фекта;
• вегетостабилизирующий эффект;
• высокая безопасность (в том числе при передо­зировке);
• редкие лекарственные взаимодействия;
• экономическая эффективность;
• возможность парентерального введения.

Недостатками применения БТ являются:
• нарушения памяти;
• поведенческая токсичность (снижение уровня бодрствования и внимания, усиление эффектов ал­коголя, нарушение моторной координации);
• зависимость (толерантность, синдром отмены);
• противопоказания при беременности;
• невозможность длительного использования при хронических тревожных расстройствах.

Несмотря на экспансию современных антиде­прессантов при лечении тревожных расстройств и существенное усложнение выписки рецептов в РФ, применение бензодиазепиновых анксиолитиков при строгом соблюдении длительности курса тера­пии по-прежнему остается широко востребованным в психоневрологической практике.

Список литературы

Benzodiazepine anxiolytics: demand are they today?

Ladyjensky M.Y., Gorodnichev A.V., Kostyukova E.G.

Moscow research Institute of psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY. Provides an overview of the studies of efficacy and safety benzodiazepine tranquilizers (BT) for anxiety syndrome and certain anxiety disorders, including panic disorder, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and anxiety-depressive state. Presents brief information on GABA-ergic system as targets of action of BT, pharmacokinetic and pharmacodynamic performance of this group of drugs. Detail numerous clinical effects of BT, including side effects and addiction. Much of the article is devoted to practical aspects of the use of BT in the integrated treatment of anxiety disorders, including their advantages and disadvantages; provides guidance on minimizing the risk of addiction.

KEY WORDS: benzodiazepines, anxiety disorder, anxiety, fenazepam.

Источник