Аутоиммунный иммунитет что это такое
Микрофлора и аутоиммунные заболевания
АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ
ВЗАИМОСВЯЗЬ АУТОИММУНИТЕТА С СОСТОЯНИЕМ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОМА
Аутоиммунные заболевания – это болезни человека, которые проявляются как последствие слишком высокой активности иммунной системы организма относительно его же собственных клеток. Иммунная система воспринимает свои ткани как чужеродные элементы и начинает повреждать их. Такие заболевания также принято называть системными, так как происходит поражение определенной системы организма в целом, а иногда поражается весь организм. Для современных медиков причины и механизм проявления таких процессов остается невыясненными. Так, есть мнение о том, что спровоцировать аутоиммунные болезни может и стресс, и травмы, и инфекции разного рода, и переохлаждение.
Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) — это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенами в условиях нормы и патологии.
В широком смысле понятие «аутоиммунные болезни» включает все расстройства, в этиологии и/или патогенезе которых в качестве первичных либо вторичных компонентов участвуют аутоантитела и/или аутосенсибилизированные лимфоциты.
В одних случаях нарушение толерантности является первичным и может быть причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например, хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), — вторичным и может быть следствием заболевания, замыкая «порочный круг» патогенеза. Нередко у одного больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эндокринопатиям.
Среди заболеваний, которые относятся к данной группе недугов, следует отметить ревматоидный артрит, ряд аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Также аутоиммунным является механизм развития сахарного диабета первого типа, рассеянного склероза, системной красной волчанки. Существуют также некоторые синдромы, которые имеют аутоиммунную природу.
Рис. 1. Аутоиммунные заболевания
На сегодняшний день нет точных сведений и о механизме развития заболеваний такого типа. Согласно общему определению, возникновение аутоиммунных болезней провоцирует нарушение общих функции иммунной системы или же ее некоторых компонентов.
Таблица 1. Аутоиммунные заболевания: список наиболее часто встречающихся и основной патогенез их развития
Аутоиммунные заболевания: когда иммунитета слишком много
Поделиться:
Мы слышали, что многие недуги появляются из-за ослабленного иммунитета. Стоит защитным силам организма перестать выполнять свои функции, как тотчас же «враги» — будь то вирусы, бактерии или даже раковые клетки — подорвут здоровье. Поэтому иммунную систему предлагается всячески укреплять: при помощи закаливания, витаминов, регулярных спортивных тренировок или даже лекарственных препаратов-иммуностимуляторов.
Между тем в индустриально развитых странах в последние десятилетия наблюдается обратная напасть: скачкообразный рост так называемых аутоиммунных заболеваний, к которым относят псориаз, рассеянный склероз, системную красную волчанку, астму и другие опасные для жизни состояния.
Аллергия стала едва ли не привычной проблемой для многих семей с маленькими детьми — а ведь поколение наших родителей сталкивалось с крапивницей, дерматитом и аллергическим ринитом гораздо реже. Виновник ситуации — все та же иммунная система: в каждом из подобных случаев причиной болезни является «гражданская война» внутри организма, когда одни клетки нападают на другие, принимая своих за чужаков. При этом ограничить нездоровую активность иммунитета, как выяснилось, еще сложнее, чем его стимулировать.
Читайте также:
Первичные иммунодефициты
Читайте также: Несмотря на усилия врачей, лечение аутоиммунных заболеваний — процесс долгий и не всегда успешный, иногда рассчитывать на полное излечение и вовсе не приходится. Потому предлагаю поговорить о причинах «восстания иммунитета».
Почему иммунитет выходит из-под контроля
Посмотрите на список лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине, начиная с первого года ее вручения в 1901 году, — вы удивитесь количеству наград, присужденных за открытия в области иммунной системы. Неудивительно: наш иммунитет устроен настолько сложно, что многие его механизмы по-прежнему не описаны. Например, ученые не могут дать однозначного ответа на вопрос о взаимосвязи между ростом социального благополучия населения и эпидемией аутоиммунных заболеваний. Существует несколько версий происходящего.
1. Молекулярная мимикрия
Одно из объяснений — сходство отдельных белков или аминокислотных последовательностей, являющихся частью вирусов или бактерий, со структурами на поверхности наших собственных тканей. В результате выходит трагическая неразбериха: «полицейские» — Т-клетки иммунитета, — используя описание «преступника» — информацию об антигене, — нападают на «добропорядочных граждан» — клетки поджелудочной и щитовидной железы, мышечную и суставную ткань и другие структуры тела, — вызывая такие недуги, как аутоиммунный тиреоидит, миастению, ревматоидный артрит и т. д.
Почему в соответствии с теорией молекулярной мимикрии аутоиммунных заболеваний становится все больше? Предположительно — из-за злоупотребления антибиотиками, которое приводит к затяжным бактериальным инфекциям, что в сочетании с патологией иммунитета приводит к ошибкам в работе системы «свой-чужой».
2. Гигиеническая теория
«Ребенок должен наесться грязи», — говорят опытные педиатры, предостерегая молодых родителей от чрезмерной зацикленности на чистоте. Бесконечная стерилизация бутылочек, обработка любых домашних поверхностей антисептиками, кипячение детских вещей и тотальный контроль за маленьким непоседой: не дай бог возьмет в рот упавшую на пол погремушку или поцелует кота!
Разумеется, кишечная инфекция — не лучшее событие в жизни малыша, но, с другой стороны, изоляция растущего организма от окружающей среды приводит к поломкам в иммунной системе. Неслучайно деревенские дети, привыкшие с малых лет контактировать с домашними животными и много времени проводить на улице, болеют аллергиями и аутоиммунными заболеваниями гораздо реже городских.
3. Наши друзья паразиты
Популярным направлением в современной медицине является борьба с паразитарными заболеваниями — считается, что по вине этих коварных червячков, уютно обосновавшихся в нашем желудочно-кишечном тракте или желчных протоках, мы страдаем от необъяснимой усталости, кожного зуда, несварения желудка или чрезмерной худобы.
Меж тем сосуществование человека и паразитов на протяжении веков определяло правильный баланс нашего иммунитета. Подобно тому, как кишечные бактерии способствуют перевариванию пищи, паразиты ответственны за поддержание иммунной системы в тонусе. В подтверждение гипотезы приводится следующий факт: искоренение одного из видов паразитарной инфекции — нематодоза — во Вьетнаме привело к стремительному росту случаев аллергии на пылевых клещей среди детей.
4. Синдром «протекающего кишечника»
Согласно теории, выдвинутой в 2000 году итальянским врачом Алессио Фасано, нарушение проницаемости кишечника, вызванное патологической активностью белка зонулина, приводит к сахарному диабету 1-го типа и целиакии (болезни кишечника, связанной с патологией переваривания некоторых белков).
Если зонулин чрезмерно активен, в кишечник через щели в эпителии попадает слишком много антигенов, и как следствие — иммунная система не справляется с наплывом неопознанных «гостей» и начинает «убивать» всех подряд, в том числе и этот самый эпителий. Неслучайно такие серьезные аутоиммунные патологии, как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, поражают именно нижние отделы желудочно-кишечного тракта, проявляясь воспалением слизистой и нижележащих слоев.
Вероятно, эти теории покажутся вам сложными для восприятия, но надо понимать: аутоиммунные состояния — актуальная проблема, с каждым новым поколением число людей, страдающих из-за «взбесившегося иммунитета», будет лишь расти. И будем надеяться, что вскоре способы профилактики и лечения данной группы болезней станут столь же широко известны, как и в случае с привычными недугами — например, инфекциями или травмами.
Аутоиммунный иммунитет что это такое
Аутоиммунные заболевания: важность верификации диагноза, успехи грамотного подбора лечения
«Существует два направления, по которым может развиваться патология иммунной системы:
На сегодняшний день, несмотря на то, что для большинства аутоиммунных заболеваний ключевой триггерный причинный фактор не установлен, мы знаем, за счет каких именно звеньев иммунной системы реализуется механизм прогрессирования атаки иммунитета против собственного организма (патогенез). В основном в этом процессе задействован не отдельно взятый компонент иммунной системы, а группа таких компонентов, причем для каждой конкретной болезни (или хотя бы «подкласса» болезней) механизм может отличаться.
Этот аспект определяет исключительную значимость корректной верификации диагноза на максимально возможно раннем этапе. По крайней мере, необходимо понять, какой общий характер патогенеза лежит в основе совокупности симптомов пациента, и начать универсальное лечение, действующее на ключевые «точки» механизма заболевания.
Процесс подтверждения диагноза аутоиммунного заболевания в современных реалиях представляет собой оценку наличия у пациента комбинации клинических симптомов, лабораторных сдвигов (в том числе определение аутоиммунных антител различных типов), сопоставление их с данными морфологического исследования биопсийного материала (важнейший диагностический шаг при многих аутоиммунных клинических ситуациях) и с результатами проводимого пробного лечения, если таковое имело место. Далее происходит сопоставление этой комплексной информации с наборами диагностических критериев, которые разработаны экспертными сообществами практически для каждого заболевания, и если количество необходимых критериев набирается, это позволяет подтвердить (верифицировать) точный диагноз.
Верификация диагноза, в свою очередь, уже делает возможным применение терапии, которая воздействует прицельно на некорректно функционирующие звенья иммунной системы.
В последние десятилетия, благодаря успехам фармакологии в лечении аутоиммунных заболеваний, без лишнего преувеличения можно утверждать о прорыве, связанном с появлением так называемых биологических препаратов. В отличие от традиционных синтетических лекарственных средств, такие препараты представляют собой биологические субстанции (в основном – тоже антитела), целью которых становится «точечное» блокирование именно тех компонентов иммунитета, которые наиболее задействованы в механизме развития того или иного заболевания.
Тем самым, не происходит «выключения» сразу нескольких линий иммунной защиты и обеспечивается высокая эффективность лечения при значительно меньшей частоте специфических и неспецифических нежелательных явлений, хотя, безусловно, в виде нюансов они присутствуют и для таких лекарственных агентов. Стоит также отметить, что в настоящее время биологическая терапия с успехом используется и в онкологии, онкогематологии, аллергологии, кардиологии, и даже в лечении инфекционных заболеваний (здесь, собственно, следует упомянуть эффективные подходы к блокированию цитокинового шторма при тяжелом течении коронавирусной инфекции с помощью антител к – одному из основных медиаторов иммунитета, запускающему системное воспаление).
Резюмируя, следует сказать, что аутоиммунные заболевания остаются одной из самых сложных областей медицины внутренних болезней, и работа с ними требует от врача исключительного внимания к индивидуальности каждого пациента, тщательного анализа и синтеза диагностической концепции, применения принципов доказательной медицины и глубоких фактических знаний, постоянно обновляемых терапевтических подходов к лечению таких болезней».
Основные системные и «локализованные» аутоиммунные заболевания
Ковид и аутоиммунные заболевания
Коронавирус
Клиническая картины ковида
Во многих случаях у людей, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдаются симптомы гриппа, такие как лихорадка, усталость и сухой кашель. Головная боль, миалгия, боль в горле, тошнота и диарея также наблюдаются у пациентов с COVID-19. В тяжелых случаях возникают одышка и гипоксемия. В критических случаях заболевание быстро прогрессирует, и у пациентов может развиться септический шок и полиорганная дисфункция. Таким образом, COVID-19 может быть системным заболеванием, поражающим несколько систем органов, включая кожу, почки, дыхательную систему, сердечно-сосудистую систему, пищеварительную систему, нервную систему и гематологическую систему. Нарушение регуляции иммунного ответа и повышение провоспалительных цитокинов, вызванных SARS-CoV-2, способствуют патогенезу заболевания и повреждению органов, что привлекло внимание к иммунорегулирующей терапии при лечении COVID-19.
Сходство ковида с аутоиммунными заболеваниями
COVID-19 имеет сходство с аутоиммунными заболеваниями по клиническим проявлениям, иммунным ответам и патогенетическим механизмам. Аутоантитела как признак аутоиммунных заболеваний также могут быть обнаружены у пациентов с COVID-19. Сообщалось, что у некоторых пациентов после заражения COVID-19 развились аутоиммунные заболевания, такие как синдром Гийена-Барре или системная красная волчанка. Предполагается, что SARS-CoV-2 может нарушать самотолерантность и вызывать аутоиммунные реакции за счет перекрестной реактивности с клетками-хозяевами.
Подобно некоторым аутоиммунным и иммуноопосредованным тромбовоспалительным заболеваниям, включая волчанку, антифосфолипидный синдром и ANCA-ассоциированный васкулит, активация нейтрофилов и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов (НЕТоз), по-видимому, играют патогенную роль при COVID-19.
Риск заражения ковидом пациентов с аутоиммунными заболеваниями
Результаты поперечного исследования, проведенного на северо-востоке Италии, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями имели схожую частоту инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с населением в целом. Другое итальянское исследование, проведенное в Милане, также подтвердило, что аутоиммунное заболевание не является фактором риска заражения COVID-19. Интересно, что исследование из Милана показало, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями не имеют худшего прогноза по сравнению с людьми, не страдающими аутоиммунными заболеваниями. Однако испанское исследование показало, что госпитализированные пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют более тяжелое течение COVID-19.
Напротив, результаты многоцентрового ретроспективного исследования, проведенного в провинции Хубэй, Китай, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями могут быть более восприимчивыми к инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в этом исследовании были изучены члены семей пациентов, которые проживали в той же среде во время вспышки, что и контрольная группа.
В настоящее время, пока не появится больше данных, крайне важно подчеркнуть важность физического дистанцирования, ношения масок и частого мытья рук для всех, особенно для наших пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приверженность к лекарствам также очень важна для предотвращения вспышек аутоиммунных заболеваний, которые могут привести к повреждению органов.
Аутоантитела при ковиде
Аутоантитела, встречающиеся при ряде аутоиммунных заболеваний, были обнаружены у пациентов с COVID-19. Исследователи выявили наличие антинуклеарных антител (ANA), антицитоплазматических нейтрофильных антител (ANCA) и антиантифосфолипидных (APL) антител у пациентов с COVID-19. Результаты показали, что 45% пациентов были положительными по крайней мере на одно аутоантитело, а пациенты с положительными аутоантителами имели тенденцию иметь худший прогноз и значительно более высокую частоту дыхания при поступлении. Положительный показатель для ANA составил 33%, положительный показатель для антикардиолипиновых антител (IgG и / или IgM) составил 24%, а у трех пациентов были получены положительные результаты на антитела против β2-гликопротеина-I (IgG и / или IgM) (9%). Однако ANCA был отрицательным у всех пациентов.
У пациентов с COVID-19 с неврологическими симптомами наличие аутоантител к контактин-связанному белку 2 (анти-Caspr2), ганглиозиду GD1b (анти-GD1b) и гликопротеину олигодендроцитов миелина (анти-MOG) было показано в отчетах о случаях или ретроспективно. исследования. Однако клиническое значение этих антител остается неясным. Кроме того, имеются сообщения о случаях, демонстрирующих наличие холодовых агглютининов и аутоантител против антигенов эритроцитов у пациентов в критическом состоянии с COVID-19. а также наличие антител против Ro / SSA у пациентов с обострением пневмонии COVID-19. В исследовании, включающем 113 образцов, изучались антитела к эритроцитам с помощью прямого и непрямого антиглобулинового теста (DAT или IAT). Положительный DAT был обнаружен у 46% пациентов с COVID-19, что было значительно выше, чем у контрольных пациентов без COVID-19. Наличие связанных с мембраной эритроцитов иммуноглобулинов способствует развитию гемолитической анемии и связано с тяжестью анемии при COVID-19.
Клинический аутоиммунитет после ковида
Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов
Производство аутоантител является ключевым признаком аутоиммунных заболеваний. Однако лежащие в основе механизмы сложны и до сих пор полностью не изучены. Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов считается одним из механизмов. Вирусная инфекция может нарушить иммунологическую толерантность из-за воздействия антигенных эпитопов, которые вызывают перекрестно-реактивные антитела. Имеется большое количество сообщений, указывающих на антигенную мимикрию между вирусными и человеческими белками.
Лимфоциты при ковиде
Инфекция SARS-CoV-2 вызывает иммунные реакции, которые могут иметь важное значение при разработке стратегий вакцинации против этого вируса. Т-клеточный иммунитет играет центральную роль в контроле инфекции SARS-CoV-2. Антиген-специфические CD4 + и CD8 + Т-клетки и ответы нейтрализующих антител играют защитную роль против SARS-CoV-2, в то время как нарушение адаптивных иммунных ответов, таких как дефицит наивных Т-клеток, может привести к плохим исходам заболевания. В клинических лабораторных тестах, лимфопении (количество лимфоцитов ≤1.0 × 10 9 / л) связаны с тяжелой болезнью в COVID-19 больных и может быть прогностическим фактором тяжести заболевания и смертности.
Лечение ковида препаратами для терапии аутоиммунных заболеваний
Некоторые лекарства, используемые для лечения аутоиммунных ревматологических заболеваний, могут оказывать терапевтический эффект у пациентов с тяжелыми вариатами инфекции COVID-19, что обращает внимание на взаимосвязь между COVID-19 и аутоиммунными заболеваниями. Риск заражения и прогноз COVID-19 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями остаются спорными, но строго рекомендуется соблюдение пациентом режима приема лекарств для предотвращения обострений аутоиммунных заболеваний.
В тяжелых и критических случаях применялись иммуномодулирующие препараты и биологические агенты, нацеленные на провоспалительные цитокины, для сдерживания устойчивого иммунного ответа при COVID-19. Кортикостероиды, ингибиторы JAK, блокаторы IL-1 и антагонисты рецепторов IL-6, которые знакомы ревматологам, используются для лечения пациентов с COVID-19.
Вакцинация против ковида и аутоиммунные заболевания
Это аутоиммунное
Как ученые поверили, что иммунитет может вредить организму, и начали это лечить
Раздел аутоиммунных заболеваний в современных медицинских справочниках можно назвать одним из самых парадоксальных. Несмотря на то, что против многих из них успешно разрабатываются лекарства, этиология этих болезней до сих пор вызывает вопросы у ученых. Известно, что обширный список недугов почти из ста пунктов, которыми в сумме страдает около пяти процентов людей, вызван антителами, которые атакуют собственный организм. Ученые, стоявшие у истоков теории иммунитета, не верили, что такое вообще возможно, поэтому появление концепции аутоиммунных заболеваний надолго затормозилось. Совместно с биотехнологической компанией BIOCAD мы расскажем, как ученые определили причины аутоиммунных и аутовоспалительных болезней, какие гипотезы существуют относительно механизма их развития, как их лечили раньше, и как лечат сейчас.
Волчанка епископа
В повествовании о чудесном исцелении Эраклио, эпископа из Льежа, датируемом X веком, упоминается загадочная болезнь под названием lupus (дословно — «волк»). По всей видимости, следующие несколько столетий этим словом называли целый спектр заболеваний, имеющих дерматологические проявления. Однако, судя по описанию врачей из парижского госпиталя Сент-Луис, где в начале XIX века была основана ведущая на тот момент школа кожных болезней, признаки lupus — в частности, «центробежная эритема, наблюдаемая редко, обычно проявляется у молодых людей и женщин преимущественно на лице» — хорошо соответствуют диагностическим критериям заболевания, известного нам сейчас как системная красная волчанка.
В международном классификаторе болезней волчанка до сих пор носит имя lupus erythematosus и относится к системным аутоиммунным заболеваниям. Этот класс разнородных по клиническим проявлениям болезней возникает в результате выработки организмом антител против самого себя — так называемых аутоантител, в результате чего поражаются соединительные ткани и самые разные органы. Волчанка далеко не самая распространенная из них. Но, возможно, самая «медийная» — доктор Грегори Хаус из одноименного сериала не раз подозревал ее у своих пациентов.
Как показывает история волчанки, люди страдали аутоиммунными заболеваниями испокон веков, однако наука официально признала существование такого класса заболеваний только в середине XX века. В 1964 году состоялась первая в истории Международная конференция по аутоиммунным заболеваниям, которая «легализовала» множество диагнозов такого рода и окончательно вывела эту область знаний из тени.
Тем не менее, «полная взлетов и падений» история исследований аутоиммунитета началась одновременно с рождением иммунологии — на стыке XIX и XX веков. «Отец иммунитета» Пауль Эрлих, который ввел в обиход понятие иммунного ответа в виде формулы «в организм попадает чужеродный антиген — организм вырабатывает против него антитела», пробовал иммунизировать коз их же эритроцитами и не увидел никаких антител против собственных тканей. Ученый заключил, что тело каким-то образом защищено от развития иммунной реакции на собственные компоненты и в 1901 году сформулировал концепцию horror autotoxicus, что буквально можно перевести как «ужас самоотравления». Впоследствии эта концепция возродилась в виде теории иммунотолерантности, однако из каждого правила есть исключения.
Уже в 1903 году Карл Ландштейнер, который за два года до этого сформулировал теорию групп крови, описал нескольких пациентов, у которых в крови присутствовал так называемый аутогемолизин — при охлаждении этот белок связывал их собственные эритроциты и приводил к их разрушению (гемолизу). Еще несколько экспериментальных подтверждений существования аутоантител поступили от пациентов с заболеванием щитовидной железы. Однако, как это нередко случается, авторитет выдающегося ученого (Эрлиха) перевесил клинические аргументы. И об аутоантителах забыли еще на несколько десятилетий.
Схематическое изображение антитела, распознающего конкретный антиген
Лихорадка черной воды
Термины «аутоиммунность» и «аутоантитело» появились в научных публикациях только в сороковых годах XX века. По-видимому, концепцию аутоиммунитета активно начал использовать Джеймс Гир, в 1946 году описавший случаи заболевания «лихорадкой черной воды» в Южной Африке. Фактически это состояние представляет собой осложнение рецидива малярии, при котором происходит массовое разрушение эритроцитов (гемолиз). Укреплению позиций этой теории предшествовала серия статей о вакцинах, опубликованных несколькими годами ранее.
Исследователи обнаружили, что пастеровская вакцина против бешенства при многократном введении кроликам иногда вызывает у них острое воспаление мозга — энцефаломиелит. Дело в том, что вакцина, изобретенная Пастером еще в конце XIX века, представляла собой экстракт высушенного спинного мозга кролика, зараженного бешенством. Тогда же ученые показали, что иммунизация кроликов экстрактом кроличьей почки может вызывать у животных нефротоксическое воспаление. Эти эксперименты заставили научную общественность признать, что «ужас самоотравления» — «феномен скорее нефизиологичный, чем невозможный».
В том же 1946 году в экспериментах с человеческим резус-фактором (белком на поверхности эритоцитов) было выделено человеческое антитело, способное связывать красные кровяные клетки и приводить к гемолизу. Гемолитическая анемия стала первым заболеванием, получившим официальное название «аутоиммунное». Однако более важной вехой в этой области медицины стало открытие в пятидесятых годах прошлого века природы болезней щитовидной железы.
Американские ученые Эрнест Витебски и Ноэль Роуз занимались исследованиями тиреоглобулина — основного белка щитовидной железы, необходимого для синтеза тироидных гормонов. На тот момент Витебски, которого называли «наследником мантии Эрлиха», был убежденным сторонником концепции horror autotoxicus. Исследователи выделяли тиреоглобулин кроликов и иммунизировали то же самое или других животных с использованием адъюванта (усилителя иммуногенности). Они обнаружили, что после этого ткань щитовидной железы кроликов напоминает щитовидную железу людей с болезнью Хашимото, которая входит в число наиболее распространенных аутоиммуных заболеваний. Это наблюдение привело к закономерному обнаружению антител против тиреоглобулина у пациентов.
Собственное открытие заставило Витебски сменить убеждения. В 1957 году он с коллегами опубликовал статью, содержащую критерии аутоиммунных заболеваний («постулаты Витебски»). В 1993 году его соратник Роуз дополнил постулаты с учетом новых знаний в области иммунологии. Эти критерии (которые касаются не клинической диагностики, а признания аутоиммунной природы заболевания) требуют прямого доказательства путем переноса патогенного антитела или Т-лимфоцитов, косвенного доказательства путем воспроизведения модели заболевания на животных. Кроме того, они допускают характеристику болезни на основании клинических случаев, к которым относятся, например, ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями и положительный ответ на иммуносупрессию.
Silverstein A / Nature Immunology 2002
Атака клонов
Но как в организме могут образовываться антитела против собственных антигенов? Ответ на этот вопрос частично дала клонально-селективная теория, разработанная в том же 1957 году Фрэнком Бернетом. Она связана с понятием адаптивного иммунитета, представленного разнообразием Т-лимфоцитов, которые могут сами распознавать и уничтожать антигены, и B-лимфоцитами, которые производят антитела против антигена. Бернет предположил, что в организме уже изначально присутствует огромное разнообразие антител (или Т-клеточных рецепторов против антигенов), которые худо-бедно подходят ко всем возможным антигенам. При встрече с антигеном, клетка, несущая наиболее подходящий рецептор или иммуноглобулин, начинает размножаться (клонироваться) и тем самым увеличивать количество блокирующих антиген молекул. Лучшие клоны при этом поддерживаются, а плохие отбраковываются (процесс селекции).
Таким образом, в геноме клетки изначально могут быть закодированы антитела против самой себя. Однако в процессе созревания такие клоны выявляются и уничтожаются. Этот процесс описывается теорией иммунотолерантности, предложенной тем же Бернетом (за нее он впоследствии получил Нобелевскую премию). Клетки проходят проверку на толерантность к собственным антигенам в первый раз при созревании в тимусе и красном костном мозге (центральная толерантность), и второй раз после выхода из них (периферическая толерантность).
Несмотря на двойной контроль, некоторое количество аутореактивных B- и Т-клеток присутствует даже у здоровых людей. Но такие клетки не опасны до тех пор, пока их мало и пока они не вступили в реакцию воспаления. Что заставляет их размножаться, точно не известно. Причиной может быть, например, повреждение внутренних органов, при котором нарушаются тканевые барьеры, в результате инфекции или травмы.
Кроме того, при развитии аутоиммунных заболеваний, по-видимому, имеет место так называемая молекулярная мимикрия, когда внешние антигены оказываются способны активировать аутореактивные лимфоциты. В роли таких провоцирующих факторов могут оказаться как вирусы и бактерии, так и химические вещества, например, лекарства или компоненты табачного дыма.
Факторы, провоцирующие появление аутореактивных иммунных клеток
Wang et al / Journal of internal medicine 2015
Темная сторона иммунитета
По разным оценкам, в мире аутоиммунными заболеваниями страдает от трех до пяти процентов населения, причем многие из них значительно чаще поражают женщин, чем мужчин. Для ряда заболеваний известны провоцирующие факторы среды (например, хронический стресс или курение), наследственная компонента и этнические отличия в частоте встречаемости.
На рубеже XX и XXI веков в США, где население относительно этнически гетерогенно, на сто тысяч человек приходилось более трех тысяч случаев аутоиммунных болезней. У трети из них диагностировали болезнь Грейвса (более знакомую нам по учебникам биологии как Базедова болезнь или гипертиреоз). Патогенным агентом в этом случае является аутоантитело, которое взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток щитовидной железы и приводит к избыточной продукции гормонов. Еще у трети обнаружили гипотиреоз в результате болезни Хашимото, упомянутой выше. «Тройку лидеров» замкнул ревматоидный артрит, при котором поражаются суставы и которым также страдает почти каждый сотый житель США (по России такой статистики пока нет).
Кроме этих трех, в список вошли такие болезни как диабет первого типа и витилиго (нарушение пигментации кожи), рассеянный склероз, системная красная волчанка и аутоиммунные поражения отдельных органов. Всего в настоящее время специалисты выделяют под сотню болезней, в основе которых лежит развитие иммунного ответа организма против себя.
Схема, иллюстрирующая клонально-селективную теорию Бернета, показывает размножение клона С, продуцирующего антитело С против антигена С
Silverstein A / Nature Immunology 2002
В конце XX века, с накоплением знаний о механизмах работы иммунитета, исследователи выделили еще одну группу заболеваний — аутовоспалительных. В отличие от аутоиммунных, в этом случае у пациента не удается обнаружить аутоантитела или аутореактивные лимфоциты в значительном количестве. Однако с развитием заболевания также связан иммунитет, но не приобретенный, а врожденный, в котором задействованы другие типы клеток (к примеру, натуральные киллеры и макрофаги).
Псориаз — неоднородное заболевание, разделяемое на несколько типов. Им страдают один-два процента населения. В 90 процентах случаев больные имеют дело с простым (бляшечным) псориазом, внешние проявления которого обусловлены избыточным размножением клеток эпителия кожи (кератиноцитов) и инфильтрацией в эти области иммунных клеток. Предполагается, что в этом случае болезнь в первую очередь ассоциирована с активацией приобретенного иммунитета и появлением аутореактивных лимфоцитов. Однако наиболее тяжелая форма псориаза, связанная с появлением на коже волдырей (пустулезный псориаз) представляет собой скорее аутовоспалительное заболевание.
Системные проявления псориаза и коморбидные состояния, вызванные общими с псориазом генетическими предпосылками и хроническим системным воспалением зачастую усугубляют течение заболевания и приводят к инвалидизации и даже смертельным исходам:
• У 30 процентов пациентов выявляется псориатический артрит, тяжелое поражение суставов, приводящее к инвалидизации пациентов.
• До 20 процентов страдают поражением глаз (среди прочего, это увеиты и эписклериты).
• Метаболический синдром встречается в два раза чаще, чем в общей популяции.
• Тяжелый псориаз ассоциируется с большей частотой инфарктов миокарда и инсультов, особенно у молодых пациентов.
• На четыре года меньше продолжительность жизни у пациентов с псориазом, чем без псориаза.
Болезнь существенно влияет на качество жизни больных, даже значительнее, чем такие заболевания как рак или хроническая сердечная недостаточность. Заболевание не только снижает качество жизни, но и зачастую приводит к социальной изоляции, а также становится причиной тяжелых психических состояний, в том числе депрессии.
Важно понимать, что псориаз — это системное заболевание, которое требует системной терапии. Подробнее о лечении псориаза можно прочитать здесь.
Под знаменем воспаления
Аутовоспалительные заболевания характеризуются повторяющимися эпизодами острого воспаления в организме больного, обусловленного преимущественно активацией клеток врожденного иммунитета. За пару десятков лет существования термина к этой группе успели отнести несколько относительно редких наследственных синдромов, типа семейной средиземноморской лихорадки.
Однако в последние годы аутовоспалительную компоненту начали выделять у некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона и уже упомянутый псориаз. Наверняка этот список будет пополняться, так как симптомом многих аутоиммунных заболеваний является воспаление, например, как в случае ревматоидного артрита, а между клетками врожденного и адаптивного иммунитета происходит постоянное взаимодействие.
«Общение» между лимфоцитами обеспечивается за счет сигнальных каскадов, в которые входят про- и противовоспалительные молекулы (цитокины). Предполагается, что длительная избыточная активация иммунных клеток приводит к сверхэкспрессии центрального провоспалительного цитокина TNF-a (фактор некроза опухолей-а). Кроме него, увеличивается количество таких важных медиаторов воспаления как интерлейкины IL-1 и IL-6, интерферона-гамма.
В патогенезе псориаза важна также отдельная группа Т-лимфоцитов, продуцирующих сигнальную молекулу IL-17 (Th17-лимфоциты). Они стимулируют размножение кератиноцитов (клеток эпителия кожи), а медиаторы, выделяемые кератиноцитами, привлекают другие типы Т-клеток, в том числе цитотоксические. По-видимому, именно IL-17-зависимое воспаление в верхнем слое кожи приводит к характерной при псориазе клинической картине, а молекула интерлейкина 17А является ключевым провоспалительным фактором в развитии заболевания. Исследования показывают, что основными мишенями IL-17 становятся кератиноциты, клетки эндотелия сосудов и клетки врожденного иммунитета. Действие интерлейкина приводит к выработке кератиноцитами противомикробных пептидов и других медиаторов воспаления. Влияние молекулы на эндотелий сосудов заключается в развитии воспаления и увеличении свертываемости крови, что делает сердечно-сосудистые заболевания сопутствующими проявлениями тяжелых форм псориаза.
Исключительная роль IL-17 позволила разработать терапевтический подход, связанный с избирательным выключением этой молекулы у пациентов с псориазом и некоторыми другими воспалительными заболеваниями.
Изменение эпителия при псориазе и цитокины, участвующие в этом процессе
Boehncke W, Schön M / Lancet 2015
Как гормональные, так и нестероидные противовоспалительные средства подавляют воспаление за счет ингибирования синтеза медиаторов. В качестве терапии аутоиммунных болезней они оказывают симптоматический эффект, то есть облегчают состояние, но не устраняют причину заболевания (которая зачастую остается неизвестной). Кроме того, при их длительном применении могут развиться серьезные побочные эффекты. При нетяжелых формах заболевания противовоспалительных может быть достаточно для поддержания нормальной жизнедеятельности.Тем не менее, системные заболевания, особенно в тяжелой форме, требуют системной терапии, направленной на подавление развития ключевых процессов воспаления.
В последнее десятилетие на первый план вышла биологическая терапия аутоиммунных заболеваний, где в качестве терапевтического агента используются моноклональные антитела против цитокинов. Это сложные белковые молекулы, которые очень специфично связывают конкретную мишень в организме больного и таким образом инактивируют ее (так же, как и природные антитела в нашем организме). Производство моноклональных антител гораздо более трудоемко, чем производство обычных «химических» лекарств, представляющих собой небольшую молекулу. Они производятся живыми клетками, в которые предварительно вводят генно-инженерную конструкцию, кодирующую антитело.
К примеру, разработанный более 20 лет назад инфликсимаб представляет собой химерное антитело против TNF-a, которое связывается с фактором некроза опухолей и блокирует его действие. Изначально оно было получено в мышах, но часть молекулы (константная часть антитела) была заменена на последовательность человеческого иммуноглобулина, чтобы уменьшить иммуногенность самого препарата.
Инфликсимаб показал хорошие результаты в клинических испытаниях и был одобрен для лечения болезни Крона, ревматоидного артрита и ряда других аутоиммунных воспалительных заболеваний, в том числе простого псориаза и псориатического артрита. Разработанный вслед за ним адалимумаб представляет собой уже полностью человеческое антитело. В настоящий момент на рынке представлено пять биологических препаратов против TNF-a.
Биологическая терапия против других медиаторов воспаления также есть на рынке: антитела против IL-1 и IL-6 одобрены для лечения ревматоидного артрита.
Описанный выше специфичный для псориаза механизм Th17-зависимого воспаления позволил разработать специфичные биологические агенты против компонентов этого каскада. Устекинумаб — человеческое моноклональное антитело, подавляющее IL12 и IL23-зависимую активацию Th17, одобрено для лечения псориаза. Секукинумаб связывает непосредственно интерлейкин IL17A, задействованный в патогенезе заболевания, также разработан для лечения псориаза и псориатического артрита.
По сравнению с НПВС и глюкокортикодами, биологические препараты обладают меньшей токсичностью, требуют относительно редкого введения (раз в две-четыре недели) и подходят для длительного использования.
Хотя аутоиммунные заболевания и не излечиваются полностью, адекватная терапия может уменьшить или совсем устранить проявления их симптомов.
Список литературы
• Mackay, I. R. (2010). Travels and travails of autoimmunity: a historical journey from discovery to rediscovery. Autoimmunity Reviews, 9(5), A251-A258.
• Cooper, G. S., & Stroehla, B. C. (2003). The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews, 2(3), 119-125.
• Rose, N. R., & Bona, C. (1993). Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s postulates revisited). Immunology Today, 14(9), 426-430.
• Wang, L., Wang, F. S., & Gershwin, M. E. (2015). Human autoimmune diseases: a comprehensive update. Journal of Internal Medicine, 278(4), 369-395.
• Silverstein, Arthur M. (2002). The Clonal Selection Theory: what it really is and why modern challenges are misplaced. Nature Immunology 3(9), 793-796.
• Ciccarelli, F., De Martinis, M., & Ginaldi, L. (2014). An update on autoinflammatory diseases. Current Medicinal Chemistry, 21(3), 261-269.
• Li, P., Zheng, Y., & Chen, X. (2017). Drugs for autoimmune inflammatory diseases: from small molecule compounds to anti-TNF biologics. Frontiers in Pharmacology, 8, 460.
• Boehncke, W, & Schön, M. (2015). Psoriasis. Lancet, 386(9997), 983-94.
• Liang, Y., Sarkar, M. K., Tsoi, L. C., & Gudjonsson, J. E. (2017). Psoriasis: a mixed autoimmune and autoinflammatory disease. Current Opinion in Immunology, 49, 1-8.