Аутоиммунные заболевания что это такое у ребенка

Современный взгляд на вопросы диагностики и лечения аутовоспалительных заболеваний у детей

Согласно современным воззрениям, под термином «аутоиммунные болезни человека» (Human autoinflammatory diseases — HAIDS) понимается гетерогенная группа редких, генетически детерминированных состояний, характеризующихся непровоцируемыми

Согласно современным воззрениям, под термином «аутоиммунные болезни человека» (Human autoinflammatory diseases — HAIDS) понимается гетерогенная группа редких, генетически детерминированных состояний, характеризующихся непровоцируемыми приступами воспаления, манифестирующимися рецидивирующей лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматические проявления, при отсутствии аутоиммунных показателей или инфекционных причин [1, 2, 3, 4, 5, 6].

Термин «периодическая болезнь» впервые был предложен Reinman H. A. (1948), который описал периодическую лихорадку, появившуюся в детском возрасте и персистировавшую от нескольких до 10 лет с циклами определенной продолжительности [7]. Позднее периодические лихорадки были описаны у взрослых. В конце ХХ — начале ХХI веков рядом исследователей [8, 9, 10, 6] также была описана группа состояний, которые не укладывались в классические категории иммунологических болезней, сопровождающихся признаками аутоиммунитета, аллергии или иммунодефицита. Эти заболевания отличались возвратными эпизодами системного воспалительного процесса, чаще проявлялись лихорадкой, воспалением таких тканей, как суставы, кожа, кишечник и глаза. Клинические черты нередко симулировали инфекционный процесс или ревматические болезни, при этом патогенез был иным, т. к. у пациентов не встречались высокие титры аутоантител или антигенспецифических Т-клеток, обычно наблюдающихся при аутоиммунных заболеваниях.

Прототипом периодической болезни были 4 вида патологий: cемейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterranean Fever — FMF), cиндром гиперглобулинемии D с периодическими лихорадочным атаками (Hyper-Immunoglobulinemia D — HIDS), периодический синдром, ассоциированный с мутациями рецептора для фактора некроза опухоли (ФНО) (Tumor factor Receptor-Assotiated Periodic fever sindrome — TRAPS ) и синдром Макл–Уэлса (Muckle-Wells syndrome — MWS) (табл.). В дальнейшем количество болезней в этой группе возросло до 8, в том числе:

У истоков глубокого изучения периодической лихорадки стояли J. Drenth и Van der Meer (2000) [12]. Они утверждали, что периодическую лихорадку можно рассматривать как эру молекулярного диагноза. Именно успехи молекулярной биологии, иммунологии и генетики позволили усовершенствовать дефиницию аутовоспалительных синдромов и сформировать аутовоспалительную концепцию HAIDS как новую расширяющуюся классификацию воспалительных болезней [13].

Существующая классификация аутовоспалительных заболеваний включает 21 нозологическую форму. Среди них, кроме врожденных периодических лихорадочных синдромов, — комплементзависимые заболевания, гранулематозные болезни, метаболические заболевания, болезни накопления и др.

В данной статье будут представлены синдромы, сопровождающиеся пиками лихорадки и клинической симптоматикой, напоминающей ревматологическую и заставляющей врача проводить дифференциальный диагноз с этой патологией.

Какие основные черты патогенеза аутовоспалительных синдромов, что их объединяет? К ним относится:

Отсутствие высоких титров аутоантител или активации антигенспецифических клеток отличает аутовоспалительные нарушения от аутоиммунных болезней [3, 4].

Несмотря на некоторые различия клинических проявлений, все аутовоспалительные синдромы характеризуются однотипной симптоматикой:

Наиболее изученной среди аутовоспалительных заболеваний и широко представленной в медицинских изданиях является семейная средиземноморская лихорадка (FMF). В отечественной литературе она впервые была описана Е. М. Тареевым и В. А. Насоновой в 1959 году. FMF чаще встречается в зонаx Средиземноморского бассейна (Армения, Турция, Израиль, арабские страны), однако может наблюдаться и в других регионах мира.

Данному заболеванию посвящено большое количество публикаций в конце ХХ — начале ХХI века, преимущественно в зарубежной литературе. Согласно опубликованным данным, первые мутации среди всей группы аутовоспалительных синдромов были получены именно при этом заболевании. Они идентифицированы как ген, отвечающий за FMF и названный MEFV, локализованный на коротком плече 16-й пары хромосом (International FMF Consortium, French Consortium, 1997) [17, 18]. Большое количество мутаций располагаются на экзоне 10 и (в меньшей степени) 2, но они могут идентифицироваться на 3 и 5 [2, 9, 5, 10, 19, 20]. К типичным клиническим признакам FMF относятся:

Серьезным осложнением является амилоидоз, преимущественно почек.

Специально разработанных для детского возраста диагностических критериев FMF нет. На протяжении длительного времени использовались диагностические критерии FMF Тель Хашомера [21]:

– рецидивирующая лихорадка, сопровождающаяся артритом и /или серозитом;
– АА-амилоидоз в отсутствии других приводящих к нему заболеваний;
– положительный эффект от лечения колхицином.

– рецидивирующая лихорадка, не сопровождающаяся артритом и /или серозитом;
– эризепиелоидоподобная сыпь;
– FMF у родственников первой степени родства.

Определенный диагноз — 2 больших и 1 или 2 малых критерия.

Вероятный — 1 большой или 1 малый критерий.

В настоящее время в России и странах СНГ широкое распространение получили диагностические критерии FMF [22].

Основные диагностические критерии:

Вызывает интерес исследование, посвященное взаимосвязи между тяжестью болезни и генетическими мутациями [23]. Авторы наблюдали 192 турецких ребенка (106 мальчиков и 86 девочек) с диагнозом FMF (1999–2005 гг.) Дети наиболее часто имели 3 генетические мутации (M69V, M6801, V726A). Контрольная группа состояла из 70 здоровых детей, средний возраст 11,34 ± 4,29 года. Авторы пришли к заключению, что дети, имеющие мутацию M694V, заболевают в более раннем возрасте, течение болезни у них более тяжелое, артрит и эризипиелоидная эритема развиваются часто.

Согласно литературным данным, традиционно, на протяжении длительного времени препаратом выбора при FMF считался колхицин, который способствовал снижению активности заболевания и предупреждал развитие амилоидоза [24].

Однако, как показывает накопленный врачебный опыт, колхицин был недостаточно эффективным при уже развившемся приступе, в силу чего возникала целесообразность в назначении НПВП (чаще индометацина) для купирования воспалительного процесса. В последующие годы, несомненно, сделан шаг вперед в лечении этого заболевания. Так, появился ряд публикаций об эффективности при FMF биологических агентов. Анакинра (препарат не зарегистрирован в РФ) относится к этой группе препаратов и назначается как взрослым, так и детям. В том числе и пациентам, резистентным к колхицину. Так, J. Frenkel et al., 2007 [25] первыми привели наблюдение, в котором сообщается об успешном использовании препарата у 16-летней пациентки, страдающей FMF и имеющей торпидное, прогрессирующее течение несмотря на применение колхицина в дозе 2 мг в день. Частые эпизоды заболевания сопровождались высокой лихорадкой до 40°С, ознобом, потерей аппетита, абдоминальными и загрудинными болями, артритом, высокой лабораторной воспалительной активностью. Анакинру назначили в дозе 100 мг в день п/к. Колхицин оставлен в дозе 2 мг в день. Через 15 месяцев боли в животе, артрит не рецидивировали, лабораторные показатели нормализовались, что позволило снизить дозу колхицина до 1 мг в день. Побочные реакции проявлялись нерезко выраженной уртикарной сыпью, которая контролировалась антигистаминными препаратами. В литературе обсуждаются также сведения об эффективности у некоторых пациентов, страдающих лихорадкой FMF, резистентных к колхицину и этанерцепту, однако эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.

Семейный синдром периодической лихорадки, ассоциированный с мутацией рецептора для фактора некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor — TNF)

Болезнь, называемая также TRAPS-синдромом (аббревиатура от Tumor necrosis factor Receptor superfamily 1A — Assotiated Periodic Syndrome), может быть исключена при отсутствии семейного анамнеза. Заболевание обусловлено мутацией гена рецептора для ФНО I типа (55 кДа), что приводит к снижению его слущивания с клеточных мембран и, как следствие, к уменьшению его сывороточного уровня. Указанное явление приводит к пролонгированию времени передачи сигнала ФНО внутрь клетки, а ФНО, как известно, является одним из основных провоспалительных цитокинов, чем и объясняется развивающаяся при данной болезни симптоматика [1, 26]. Уровни поликлональных иммуноглобулинов, особенно IgA, могут быть повышены, IgD имеeт тенденцию к повышению, но редко превышает 100 ед/л. Низкий уровень ррФНО I типа является диагностическим признаком. Синдром рассматривается как аутовоспалительное заболевание.

Впервые аналогичные случаи периодической лихорадки были описаны L. M. Williamson et al. [27] в североевропейских семьях и были названы семейной ирландской лихорадкой (FHF). Клинические симптомы FHF напоминают FMF, но имеют более продолжительные лихорадочные атаки и хороший ответ на кортикостероиды. По данным этих авторов, во время начального обследования никто из пациентов не развил амилоидоза, однако последующее 14-летнее наблюдение показало формирование этого осложнения у одного из 16 пораженных членов семьи [28].

Дальнейшее изучение данного состояния, проведенное Интернациональным научным консорциумом, открыло, что мутация гена альфа цепи TNF-рецептора I типа была ответственна за этот синдром, в связи с чем он и получил название TRAPS-синдром. Охарактеризованы его клинические проявления:

Продолжительность атак различная (от одного дня до нескольких месяцев), в среднем 2–3 недели. Провоцирующие факторы: стрессовые ситуации, повышенное физическое и эмоциональное напряжение [25, 14, 3]. Для лечения этого синдрома используются высокие дозы глюкокортикоидов (ГК), а в последнее время с успехом — антицитокиновые препараты. Так, применение этанерцепта способствует обратному развитию или замедлению прогрессирования системного амилоидоза. С начала XXI века в терапию данного заболевания введена анакинра. Исследование, проведенное M.N.A. Pelagatti et al., 2007 [29], основанное на наблюдении за 36 больными (3 ребенка в возрасте от 9 до 13 лет и 33 взрослых), страдающими TRAPS и леченными анакинрой (1 мг/кг/день подкожно) позволило прийти к заключению, что терапия анакинрой способна эффективно контролировать клинические и лабораторные проявления этого серьезного заболевания.

Синдром гипер-IgD (возвратная лихорадка с повышенным IgD — HIDS)

Является аутосомно-рецессивным заболеванием, преимущественно поражающим Западную Европу, особенно Германию и Францию, и наиболее распространен в раннем возрасте. Заболевание связано с наличием определенных мутантных аллелей гена мевалонат-киназы, расположенных на длинном плече 12 пары хромосом. Мевалонат-киназа является ферментом цепочки биосинтеза холестерина. Большинство пациентов гетерозиготные по мутантному гену. Наличие мутации приводит с снижению активности фермента на 5–15%. В силу этого больные с гипер-IgD синдромом характеризуются снижением уровней сывороточного холестерина, а во время фебрильных приступов у них в моче может обнаруживаться мевалоновая кислота (промежуточный продукт биосинтеза холестерина). Каким образом дефект мевалонаткиназы приводит к фебрильным эпизодам, на сегодняшний день не ясно. Наиболее частой мутацией, обнаруживаемой у 75% пациентов, является V377I. Определение указанной мутации молекулярно-генетическими методами может способствовать постановке диагноза. Клиническая характеристика этого синдрома, описанная в 1983 году у 8 детей [30], обычна в раннем детском возрасте. Типичен следующий симптомокомплекс. Высокая рецидивирующая лихорадка, стартует внезапно, сопровождается ознобом, достигает 40 градусов в течение нескольких часов и остается повышенной от 3 до 7 дней. Интервалы между приступами различные, уменьшаются со временем. Триггерные факторы — возможная вакцинация, вирусная инфекция, применение иммуноглобулина и др.

Одновременно или в различной последовательности появляются:

У пациентов с подозрением на гипер-IgD необходимо определять уровни IgD и IgA в крови. Повышение уровней обоих иммуноглобулинов в сочетании с фебрильными эпизодами подтверждает диагноз. Между приступами острофазовые показатели нормальные [31, 32].

Ряд авторов представили в литературе наблюдения детей с HIDS. Тaк, S. Mariana, G. Andrea (2007) описали ребенка с HIDS. Это 14-летний мальчик с большой продолжительностью болезни, повторными госпитализациями, страдавший с 2-летнего возраста и имевший ряд признаков (лихорадку, абдоминальные боли, рвоту, диарею, артралгии, шейную лимфаденопатию, сыпь, положительные воспалительные лабораторные тесты), которые наблюдались каждые 2 месяца. Диагноз HIDS верифицирован повышением концентрации сывороточного IgD [33]. G. Martini et al. (2007) представили данные наблюдения ребенка, страдающего HIDS с возвратными эпизодами артрита как одного из признаков болезни. Девочка 4,5 лет, имела рецидивирующее изменение суставов (дефигурация, боль, ограничение движений) с 3-летнего возраста. Каждый эпизод был связан с вирусной инфекцией. Клинически у ребенка отмечался артрит коленного, плечевого суставов, межфаланговых суставов пальцев рук; имела место значительная воспалительная активность и очень высокий уровень IgD (2560 мг/л). Cуставной синдром уменьшился на фоне приема напроксена [34].

Специфической терапии нет, однако клинические симптомы HIDS могут облегчаться при использовании НПВП. В двух исследованиях (Р. Arkwright et al., 2000, R. Тakada et al., 2003) показано благоприятное влияние этанерцепта на проявления заболевания, однако препарат оказался неэффективным в отношении сывороточного IgD, а также количества мевалоновой кислоты, экскретируемой с мочой [35, 36].

Синдром Макл–Уэлса (Muckle–Wells syndrome (MWS))

Это аутосомно-доминантное заболевание характеризуется мутацией гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок PYPAF1/NALP3 (генетическая основа сходна с синдромом CINCA/NOMID).

Преимущественная этническая распространенность — народы Северной Европы [37].

Для этого синдрома типичен широкий спектр признаков, включающих:

Основное осложнение — АА-амилоидоз (20–40%).

Диагностика и лечение данного заболевания представляют большие сложности. Его распознавание основывается на наличии вышеупомянутых признаков.

Традиционная терапия включает симптоматические препараты, в т. ч. ГК в высоких дозах; позднее описан хороший результат от применения биологических агентов, в частности этанерцепта [30, 32, 36, 38].

В последние годы появились публикации, свидетельствующие об использовании при этом заболевании анакинры. Первое описание ребенка, страдающего MWS, леченного анакинрой, проведено в Турции Dalgic B., Egritas O., Sari S. et al. (2007). Приводится пример наблюдения ребенка с MWS, у которого имела место полная клиническая картина данного синдрома с высокой воспалительной лабораторной активностью в сочетании с мутацией (I408F) на экзоне CIAS1-гена. На фоне лечения анакинрой уменьшились признаки воспаления, нормализовались лабораторные показатели.

G. B. Kuemerle-Deschner et al., 2007 сообщают результаты лечения 11 больных (возраст от 5 до 67 лет) с MWS. Анакинра назначалась по 1–6 мг/кг/сут детям и по 100 мг/сут взрослым. Общий счет симптомов, имеющихся у больного (слабость, лихорадка, головные боли, офтальмологические признаки, нарушение слуха, язвы на слизистой полости рта, боли в животе, артралгтии/артриты, почечные симптомы) составлял сумму данных признаков и сравнивался до и после лечения [37].

Согласно наблюдениям авторов, терапия была эффективна у всех больных и приводила к уменьшению общего счета, слух восстанавливался до нормы.

Побочные эффекты выражались в локальной реакции в месте инъекций в начале терапии, увеличении частоты острых респираторных инфекций, снижении веса, нарастании активности заболевания в начале терапии, но были умеренными.

После одного года лечения эффективность снизилась только у одного пациента.

В заключение авторы приходят к выводу о том, что анакинра проявила себя на протяжении 2,5 лет в терапии MWS как безопасный и эффективный препарат. Однако увеличение дозы лимитировано развитием сильного локального раздражения при ежедневных подкожных инъекциях, что может являться причиной отмены препарата, особенно у детей.

Семейный холодовой аутовоспалительный синдром (Familial Cold Autoinflamatory Syndrome — FCAS), называемый ранее «семейная холодовая крапивница» (Familial Cold Urticaria — FCU), — аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутацией гена CIAS1. Наиболее часто встречающиеся мутации — миссенс-мутации Т1038С, L353P в экзоне 3. Этот синдром с одинаковой частотой встречается у лиц женского и мужского пола.

Данное заболевание впервые описано в 1940 г. Kile и Rusk.

Клинические проявления:

Продолжительность приступов в среднем 24 часа.

Провоцирующие факторы: холод, повышенная влажность, перемена температуры окружающей среды.

Имеет место воспалительная лабораторная активность, при этом в сыворотке крови не отмечается наличия холодовых агглютининов и криоглобулинов.

Для лечения применяется рекомбинантный Ил-1RA.

Синдром CINCA/NOMID

Синдром CINCA/NOMID (С — Chronic, I — Infantile, N — Neurological, C — Cutaneus, A — Arthicular, N — Neonatal, O — Onset, M — Multisystem, I — Inflammatiry, D — Disease) является редким аутовоспалительным заболеванием наследственного характера. Тип наследования — аутосомно-доминантный (или возникновение мутации de novo). Генетическая основа идентична той, что имеется для FCAS и MW, т. е. это мутация гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок криопирин/PYPAF1/NALP3. Данный белок является основой образуемого в клетке супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию превращения про-Ил-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза.

Для CINCA/NOMID характерно раннее начало, в ряде случаев — с рождения ребенка, малый вес ребенка при рождении. Клиника представлена длительными эпизодами лихорадки, в ряде случаев — непрерывные лихорадочные пики, также имеет место задержка физического и умственного развития, персистирующая уртикарная сыпь, симметричная артропатия, преимущественно крупных суставов, контрактуры. Характерно поражение глаз в виде переднего и/или заднего увеита, вследствие этого — прогрессирующее снижение зрения. Отмечается нейросенсорная глухота, развивается гидроцефалия. Типичными являются высокие значения лабораторных показателей активности воспаления.

Заболевание характеризуется серьезным прогнозом с инвалидизацией. Традиционное лечение включает симптоматические препараты с кратковременным положительным результатом. В последние годы появились многочисленные публикации об эффективности анакинры (рекомбинантные растворимые антагонисты рецепторов к Ил-1). Так, H. Ozdogaon et al. (2007) описали ребенка с синдромом CINCA, успешно леченного анакинрой: у девочки 2,5 лет с полной клинической картиной заболевания (рецидивирующие атаки лихорадки, постоянная сыпь на туловище, артрит, перикардит, головная боль) на фоне анакинры в дозе 2 мг/кг отмечен явный положительный результат [40].

Cообщается об эффективности лечения со стабилизацией веса субтипа больных, страдающих CINCA/NOMID-синдромом, имеющих метаболические нарушения. Анакинра назначалась 18 пациентам в возрасте от 4 до 32 лет в дозе от 1 до 2 мг/кг веса [41].

Согласно наблюдениям M. Scott et al. (2007), анакинра способна улучшить функциональный исход у больных с NOMID. Авторы провели открытое проспективное 12-месячное исследование у 18 пациентов в возрасте от 4 до 28 лет. Больные ежедневно получали до 3,5 мг/кг препарата. Функциональный исход включал оценку объема движений в суставах, индекс боли по ВАШ, 9-минутный тест ходьбы и оценку общей двигательной активности. Исследователи констатировали улучшение функционального состояния в конце лечения [42].

Аналогичные данные приводят N. Plass et al. (2007), которые с использованием анакинры у больных с SINCA/NOMID получили хорошие результаты по улучшению качества их жизни. Последние данные, полученные с помощью опросника (PCDS QL) у 5 пациентов и их родителей до лечения и через 6 мес после его завершения, продемонстрировали эффективность, что нашло отражение в снижении воспалительной активности и улучшении качества жизни [43].

Длительная эффективность и хорошая переносимость анакинры при синдроме SINCA/NOMID установлена J. Gortani et al. (2007). Авторы проанализировали клинические проявления и лабораторные показатели у четырех больных в возрасте 7–22 года с данным заболеванием, леченных ежедневными инъекциями анакинры (1 мг/кг) в течение 27 мес. 50% из них имели мутацию гена CIAS1 и были рефрактерны к предыдущей терапии. Клиническая и лабораторная ремиссия достигнута через 3 мес у всех больных, имеющих и не имеющих мутации гена CIAS1. Отмечена положительная динамика со стороны ЦНС, глазных изменений, слуха, не зарегистрировано лихорадочных атак. Побочные реакции — локальные в области введения препарата. Отмена анакинры индуцировала немедленное возобновление лихорадочных приступов, что потребовало возврата терапии. Авторы заключают, что длительное применение анакинры при синдроме SINCA/NOMID является безопасным и высокоэффективным [44].

Rigante et al. (2007) констатируют, что использование анакинры п/к ежедневно в дозе 1 мг/кг может контролировать два детских аутовоспалительных синдрома — HIDS и SINCA/NOMID, при которых уровни Ил-1β тесно связаны с клинической картиной заболевания и его тяжестью.

Приводятся два наблюдения

Наблюдение 1. 7-летняя девочка с HIDS, заболела в 3-месячном возрасте. Заболевание началось с возвратных эпизодов лихорадки в сочетании с болями в животе и сыпью. Назначена анакинра. Через 24 часа внезапно изменилась клиническая картина заболевания. Исчезла лихорадка и др. воспалительные признаки, через 10 дней улучшились лабораторные показатели (СОЭ, количество лейкоцитов в крови, СРБ). В следующие 18 мес уменьшилось количество фебрильных атак в месяц, количество фебрильных дней в каждую атаку, затем исчезли все фебрильные дни.

Наблюдение 2. Мальчик 7 лет с синдромом SINCA/NOMID, начавшимся на 2-й день жизни с персистирующей уртикарной сыпью, задержкой роста, изменением со стороны коленных суставов, ложными отеками, церебральной атрофией, высокими показателями воспалительной активности. После назначения анакинры уменьшились и исчезли пики температуры, уртикарная сыпь, изменения со стороны суставов, улучшились лабораторные показатели. Через 24 мес после начала лечения анакинрой отмечен прогресс в психоинтеллектуальной сфере. Улучшение со стороны ЦНС подтверждено данными МРТ.

Авторы заключают, что анакинра показала хорошие результаты по HIDS и SINCA/NOMID, хотя необходимы дальнейшие исследования [45].

PFAPA-синдром

PFAPA-синдром (Periodic Fever, Aphtousis stomattis, Pharingitis, cervical Adenitis) — периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит, аденит. Болезнь также называют синдромом Маршалла (G. S. Marshall) [46].

Синдром PFAPA формально не входит в группу наследственных периодических синдромов, т. к. при нем пока не обнаружено причинного генетического фактора (конкретного мутантного гена), однако в связи со сходством клинической картины он освещается среди этих состояний.

Наследственная предрасположенность не доказана. Описываются спорадические случаи. Чаще данный синдром встречается у мальчиков.

G. S. Marshall впервые в 1987 г. описал состояние, характеризующееся следующим симптомокомплексом: гектическая лихорадка с ознобом и подъемом температуры до 40°С, дебютирующая с 5-летнего возраста, характеризующаяся рецидивирующими приступами, цикличность которых колеблется от 2 до 12 недель и может продолжаться годами. Длительность фебрильной лихорадки (до 39–40°С) составляет приблизительно 5 дней, снижается обычно спонтанно.

Типичны для этого синдрома:

Источник

Аутоиммунные заболевания и препараты для их лечения

называется широкая группа заболеваний, которые объединяет то, что иммунная система организма начинает атаковать его собственные клетки и ткани. Поскольку иммунная система крайне сложна, то и сломаться в ней может любая её часть. Атаке может подвергнуться любая ткань организма, в настоящий момент насчитывается более восьмидесяти аутоиммунных заболеваний, ими страдают 5% населения. Мы поговорим об их классификации, подходах к лечению и перспективах.

Почему возникают аутоиммунные заболевания?

В норме иммунная система должна защищать организм от инфекций и других заболеваний. Для этого ей нужно уметь отличать вредоносные агенты (бактерии, паразиты, раковые клетки, заражённые вирусом клетки и т. п.) от безопасных — здоровых клеток своего организма, пыльцы, пищи, бактерий, которые живут в кишечнике и др. Однако нередки случаи, когда из-за какого-то дефекта иммунная система не может отличить своё от чужого. Точная причина таких сбоев до сих пор неизвестна. Но сейчас учёные уже в общих чертах разобрались, как иммунная система в здоровом организме обучается отличать антигены (молекулы, способные вызвать иммунный ответ) своего организма от чужих и что именно происходит при нарушении этих процессов.

Первые клетки иммунной системы, которые сталкиваются с «аномальными» агентами — это клетки врождённого иммунитета (дендритные и другие), которые постоянно находятся во всех тканях и поглощают любые подозрительные объекты. Затем эти клетки мигрируют в лимфоузлы и представляют фрагменты поглощённых белков на своей поверхности T-лимфоцитам — клеткам адаптивного (или приобретённого) иммунитета.

Врождённая иммунная система не способна к обучению и запоминанию, в отличие от адаптивного иммунитета, способного к обучению и формированию иммунологической памяти. Главные действующие лица адаптивного иммунитета — B- и T-лимфоциты. В здоровом организме существует довольно много таких клеток, они формируются в основном в эмбриональном периоде и способны связываться с широким спектром молекул. До встречи с конкретными возбудителями сила связывания недостаточно высока для возбуждения иммунного ответа, такие лимфоциты называются наивными.

Рис. 1. Схема развития и активации иммунных клеток. Предшественники лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где дают начало T-клеткам, или остаются в костном мозге, давая начало B-клеткам. После встречи с антигеном (красная звёздочка) дендритная клетка (АРС — antigen presenting cell) представляет фрагменты антигена наивной T-клетке (T_h cell), которая даёт начало зрелым популяциям T-клеток и стимулирует B-клетки. Из наивных B-клеток получаются плазматические клетки, продуцирующие антитела, и B-клетки памяти.

Когда дендритная клетка встречается в лимфоузле с наивными T-лимфоцитами, те из них, которые проявляют сродство к чужеродному агенту, активируются, в них начинается процесс мутации генов, кодирующих рецептор для узнавания этих чужеродных агентов, и происходит отбор популяций T-лимфоцитов со всё большим сродством к ним (Рис. 1). Далее высокоспецифичные T-лимфоциты размножаются, помогают образованию антител против возбудителя и обе ветви иммунитета — врождённый и приобретённый — эффективно уничтожают возбудитель. Этот процесс занимает несколько дней, именно поэтому, например, грипп проходит не сразу, а только после стадии повышения температуры и воспаления. Воспаление играет важную роль в этом процессе: оно развивается под действием цитокинов (сигнальных белков), выделяемых всеми иммунными клетками, и характеризуется покраснением, болью, отёком воспалённого органа и температурой. «Нормальное» воспаление всегда должно завершаться, поэтому на его поздней стадии иммунные клетки вырабатывают противовоспалительные цитокины. Затем часть лимфоцитов преобразуются в клетки памяти, и таким образом организм приобретает иммунитет к данному возбудителю.

Почему же лимфоциты здорового человека не реагируют на собственные молекулы? Это обеспечивается механизмами центральной и периферической толерантности.

В эмбриональном периоде, когда образуются наивные лимфоциты, их специфичность (то есть то, против каких молекул они направлены) определяется путём случайных мутаций. Те лимфоциты, которые срабатывают против своих молекул, либо уничтожаются, либо становятся регуляторными клетками, призванными оберегать свои ткани от атаки иммунной системы. Это механизм центральной толерантности.

Существует также периферическая толерантность, которая контролирует те аутореактивные (специфичные против «своего») лимфоциты, которым удалось проскочить через сито центральной толерантности. Так, практически во всех органах имеются регуляторные T-клетки.

Толерантность в норме вырабатывается не только по отношению к антигенам собственного организма, но и по отношению к тем внешним агентам, на которые не должна возникать иммунная реакция: микрофлору, пищу, вдыхаемые частицы, плод в утробе матери. Особенно сложная задача у клеток иммунитета возникает в слизистых оболочках, там, где организм контактирует с внешней средой и где необходимо отличать патогенные микроорганизмы от неопасных и полезных симбиотических. В этих местах, особенно в кишечнике, выстроена многослойная система, определяющая, насколько велика опасность, исходящая от чужеродного агента.

Так почему же, несмотря на многочисленные системы защиты собственных белков от иммунной системы, лимфоциты иногда всё же выходят из-под контроля и начинают атаковать своё? Простого ответа на этот вопрос не существует. Аутоиммунные заболевания возникают, как правило, в результате сочетания генетических факторов и воздействия внешней среды. Наиболее понятная, но не единственная причина — инфекции. В некоторых случаях белки патогенов имеют сходство с какими-то белками организма, и когда иммунная система реагирует на инфекционный агент, реакция «перебрасывается» и на свои белки. К тому же, во время инфекций может произойти активация аутореактивных клеток, которые не были уничтожены в ходе развития толерантности, а находились в неактивном состоянии. Травмы, курение, некоторые химические вещества или облучение ультрафиолетом 1 также могут спровоцировать аутоиммунное заболевание, так как антигены, которые были раньше недоступны для иммунной системы, вследствие стрессового воздействия могут стать ей доступны. Женщины по не вполне понятным причинам страдают от аутоиммунных заболеваний более чем в два раза чаще мужчин.

Есть гипотеза, связывающая рост числа аутоиммунных заболеваний в XX веке с распространением гигиены и снижением количества паразитов в организме человека (так называемая гигиеническая гипотеза). Иммунная система в первый год жизни испытывает меньше контактов с чужеродными антигенами, что снижает её способность вырабатывать к ним толерантность. Более подробно эта гипотеза освещена в статье по ссылке.

Сейчас также много внимания уделяется роли микробиома в аутоиммунных заболеваниях. Если при таких расстройствах, как воспалительные заболевания кишечника, она очевидна, то механизмы влияния населяющих кишечник бактерий на мозг и другие отдалённые органы пока только начинают изучаться. Во всяком случае, до каких-то практических результатов здесь пока очень далеко.

Генетические факторы возникновения аутоиммунных заболеваний пока изучены недостаточно, можно говорить лишь о некоторых корреляциях. Как правило, аутоиммунные заболевания ассоциированы с мутациями не одного гена, а сразу многих. Чаще всего — это гены главного комплекса гистосовместимости (МНС), которые кодируют белки, отвечающие за взаимодействие антигенов с компонентами иммунной системы.

Таким образом, видно, что баланс между активацией иммунного ответа и толерантностью, — это тонкий динамический процесс, который регулируется множеством механизмов, и неудивительно, что они порой ломаются.

Классификация аутоиммунных заболеваний (АЗ)

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний очень разные, и только в прошлом веке учёные и врачи пришли к выводу, что их объединяет что-то общее. С середины XX века, по мере развития инструментальных методов клеточной и молекулярной биологии, за различными проявлениями непохожих друг на друга заболеваний стали проступать общие черты — реакция иммунной системы на свои антигены и следующий за этим хронический воспалительный процесс.

АЗ можно разделить на орган-специфичные, те, которые поражают какой-то один орган или одну систему, и на системные, поражающие организм в целом. В таблице ниже приводятся некоторые аутоиммунные заболевания вместе с предполагаемыми антигенами и клиническими проявлениями.

Нередко бывает, что у человека развивается более одного аутоиммунного заболевания, так, у 33% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит.

Ранее считалось, что астма и аллергические заболевания не относятся к аутоиммунным, так как в патогенезе астмы и аллергии главная роль принадлежит тучным клеткам и специальному виду антител — IgE (иммуноглобулин Е). Однако сейчас появилось много данных в пользу того, что аутоиммунные механизмы играют существенную роль в развитии этих болезней, в частности, у многих больных обнаруживают антитела против собственных белков и снижение количества регуляторных T-клеток, характерное для аутоиммунных заболеваний [1].

Тем не менее, далее мы не будем рассматривать астму и аллергии, хотя ряд подходов к лечению аутоиммунных заболеваний применим и к астме.

История подходов к лечению

Несмотря на то, что в основе всех аутоиммунных заболеваний лежат одни и те же процессы нарушения толерантности, человечество пока не научилось лечить все их единообразным способом. Поскольку поражаются разные органы, для каждого заболевания существуют свои подходы, хотя есть и пересечения. В большинстве случаев речь идёт не об излечении от заболевания, а о борьбе с симптомами или, в лучшем случае, замедлении ухудшения. Правда, у многих пациентов наступает стойкая длительная ремиссия, но заранее нельзя предсказать, поможет ли стандартная терапия данному пациенту или состояние будет со временем ухудшаться.

Неясно, почему препараты, которые очень хорошо работают при одних заболеваниях, не помогают при других, хотя, казалось бы, механизм действия должен обеспечивать эффективность. Для доказательства эффективности и безопасности всех новых лекарств требуются тщательно спланированные, длинные исследования на большом количестве пациентов, которые чаще всего заканчиваются неудачей.

Однако некоторые препараты всё же доказали свою эффективность: расскажем подробнее о некоторых из них. Мы не преследуем цель дать полный обзор нынешнего состояния или дать какие-то рекомендации пациентам, а хотим продемонстрировать то, как успехи фундаментальных наук привели к появлению лекарств, помогающих зачастую очень тяжёлым пациентам.

В XX веке, одновременно с изучением причин аутоиммунных болезней, начали применять подходы, основанные на снятии воспаления и иммуносупрессии. Они и сейчас представляют собой первые линии терапии 3 таких болезней, как ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз и другие.

Как правило, руководства по лечению аутоиммунных заболеваний предписывают начинать лечение с более лёгких препаратов — например, местных в случае псориаза, пероральных нестероидных противовоспалительных в случае других заболеваний. Если болезнь перестаёт прогрессировать или даже отступает, в более сильных средствах нет необходимости, а иногда препараты можно даже отменить. Однако некоторые больные не отвечают на первые линии терапии, и тогда требуются более сильные препараты: теперь это чаще всего инъекционные биопрепараты, которые обычно к тому же дороги. Эти лекарства прицельно воздействуют на отдельные элементы иммунной системы и подавляют именно те клетки, которые принимают активное участие в патогенезе. Конечно, высокая эффективность идёт рука об руку с нежелательными явлениями, поэтому врачи всегда взвешивают соотношение пользы и риска, прежде чем начать лечение такими сильными препаратами.

Особняком стоит лечение диабета I типа — здесь пациентам сразу требуются инъекции инсулина, без которого ткани не способны усваивать глюкозу. Другие терапевтические подходы также специфичны для диабета и направлены на снижение уровня глюкозы, поэтому далее диабет I типа мы не рассматриваем.

Исторически первыми препаратами, которые произвели революцию в лечении ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний, стали кортикостероиды — производные и аналоги стероидных гормонов надпочечников. Это всем известные преднизон, дексаметазон, бетаметазон и многие другие. С 1950-х годов они стали применяться для лечения таких заболеваний, как псориаз, ревматоидный артрит, язвенный колит, рассеянный склероз и др. Однако нежелательные явления при приёме кортикостероидов (а они влияют на множество систем организма, вызывая проблемы с сердцем, костями, метаболизмом и пр.) заставили искать более безопасные средства в случае лёгких форм заболеваний. Тем не менее стероиды применяются и сейчас у тяжёлых больных и в случае непереносимости более лёгких препаратов. Правда, и стероиды, и нестероидные противовоспалительные препараты (такие как аспирин и ибупрофен) не способны остановить прогрессию заболевания, а в основном помогают снять симптомы — воспаление и боль.

Основой терапии язвенного колита и болезни Крона (которые объединяют под общим названием «Воспалительные заболевания кишечника») стал месалазин (мезаламин, 5-аминосалициловая кислота, 5-ASA) — производное аспирина, также введённое в обращение в 1950-х годах. Это же действующее вещество образуется в организме из сульфасалазина, который применяется для лечения и воспалительных заболеваний кишечника, и ревматоидного артрита.

Рис. 2. Механизм развития воспалительных заболеваний кишечника. Кишечная микрофлора (красные кружки) захватывается дендритными клетками, воспринимается как чужеродный объект и в лимфоузле презентируется T-клеткам. T-клетки активируются и делятся, привлекают макрофаги, в кишечнике возникает иммунный ответ.

Ещё один важнейший препарат — метотрексат — был синтезирован в 1947 году, но сначала применялся только как противоопухолевое средство, и только с 1980-х годов начал использоваться при ревматоидном артрите, язвенном колите и псориазе. Как и в случае других лекарств, синтезированных до наступления эпохи таргетных препаратов (конец 1990-х годов), его механизм действия до конца неизвестен, но ясно, что он снижает активность T- и B-лимфоцитов и при этом подходит для длительного применения, так как относительно безопасен.

Рис. 3. История изучения псориаза и появления лекарств против него [2].

Новые препараты

Первым биологическим таргетным препаратом стало моноклональное антитело infliximab (Remicade), зарегистрированное в 1998 году. Оно вводится внутривенно и связывает TNF-alpha — один из основных воспалительных цитокинов. Infliximab удаляет TNF-alpha из кровотока, тем самым снижая воспаление и задерживая развитие болезни.

Вслед за infliximab на рынок вышли действующие похожим образом etanercept (Enbrel) и adalimumab (Humira). Эти три препарата в начале 2000-х годов были зарегистрированы по ряду аутоиммунных заболеваний — псориазу, ревматоидному артриту, воспалительным заболеваниям кишечника (кроме etanercept). Данные препараты в последнее десятилетие возглавили список лидеров по объёму продаж в мире — их суммарный объём продаж превышает 30 млрд долларов (или 3,6% всего мирового рецептурного рынка лекарств в 2018 году).

Конечно, у таких сильных препаратов есть и недостатки. Так как TNF-alpha — один из основных воспалительных цитокинов, он необходим для нормальной борьбы иммунной системы с инфекциями, поэтому его удаление из организма может снизить сопротивляемость организма инфекциям и злокачественным образованиям. Особенно опасны реактивация латентных инфекций, таких как туберкулёз, против которого организм становится практически беззащитен, и редкие случаи развития лимфом.

Вслед за ними стали доказывать свою эффективность и доходить до пациентов и другие таргетные препараты, как низкомолекулярные, так и биологические. Так, в случае ревматоидного артрита у части пациентов anti-TNF-препараты оказываются неэффективными, и тогда им назначают антитела против ещё одного воспалительного цитокина — интерлейкина-6 (IL-6), которые впервые вышли на рынок в 2008 году [3]. С 2012 года на рынке также есть низкомолекулярный пероральный (проще говоря, таблетка) ингибитор белка JAK. Это внутриклеточный фермент, участвующий в воспалительных сигнальных путях в клетках иммунной системы. Его подавление снижает производство воспалительных цитокинов и замедляет развитие заболевания [4].

Рис. 4. Взаимное влияние различных клеток иммунной системы и цитокинов при псориазе. В розовых прямоугольниках приведены лекарства, подавляющие отдельные элементы. Звёздочкой отмечены препараты, ещё не вышедшие на рынок.

А вот при воспалительных заболеваниях кишечника, помимо anti-TNF, используется несколько другой подход, не связанный с удалением цитокинов. При этих заболеваниях важную роль в развитии аутоиммунного воспаления играют T-клетки, которые мигрируют из кровеносных сосудов, снабжающих кишечник, в область поражения. Один из рецепторов, который использует для этого T-клетка — α4β7-интегрин, взаимодействующий с рецептором на поверхности эндотелиальной клетки (клетка стенки кровеносного сосуда) и затем проникающий в область контакта между двумя эндотелиальными клетками. Блокирование этого взаимодействия с помощью антитела vedolizumab (Entyvio) снижает количество T-клеток в тканях кишечника, что позволяет задержать прогрессию болезни. По похожему принципу действует антитело natalizumab (Tysabri), однако при воспалительных заболеваниях кишечника оно вызывало слишком много нежелательных явлений, поэтому применяется только при рассеянном склерозе, где профиль безопасности оказался более благоприятным.

Рис. 5. Механизм действия Tysabri (natalizumab). a. Лимфоцит прикрепляется к стенке кровеносного сосуда благодаря взаимодействию α4-интегрина на поверхности лимфоцита и VCAM1 на поверхности эндотелиальной клетки, проникает через гематоэнцефалический барьер в паренхиму мозга и разрушает миелиновые оболочки нейронов. b. Natalizumab блокирует взаимодействие α4-интегрина и VCAM1, снижая проникновение лимфоцитов в мозг.

Рассеянный склероз также стоит отдельно от других аутоиммунных заболеваний, так как здесь объектом атаки иммунной системы становится головной мозг — наиболее сложный орган, находящийся к тому же за гематоэнцефалическим барьером. Тем удивительнее, что для рассеянного склероза за последнее десятилетие было зарегистрировано много довольно эффективных препаратов. До 2010-х годов основными препаратами для терапии рассеянного склероза (РС) были бета-интерфероны и Копаксон. Бета-интерфероны применяются с 1993 года и до сих пор на первой линии лечения РС. Это природные цитокины, обладающие противовоспалительными свойствами, однако механизм их действия неясен. Они обладают умеренной эффективностью в плане снижения количества обострений рассеянного склероза, многие пациенты плохо их переносят, потому что они вызывают повышение температуры и другие симптомы, похожие на грипп.

Ещё более загадочный препарат — глатирамера ацетат (Копаксон), зарегистрированный в 1996 году. Это в каком-то смысле уникальное лекарство, потому что представляет собой полимер из четырёх аминокислот, идущих в случайном (!) порядке. Предполагаемый механизм действия таков: четыре аминокислоты — лизин, глутаминовая кислота, аланин и тирозин — наиболее часто встречаются в основном белке миелина (myelin basic protein, MBP), против которого у многих пациентов с РС развивается иммунный ответ. Каким-то образом введение Копаксона индуцирует появление вне ЦНС регуляторных T-клеток, мигрирующих в мозг и снижающих там иммунный ответ на MBP.

Помимо упомянутого выше Tysabri, это alemtuzumab (Lemtrada), который связывается с белком CD52 на поверхности T- и B-клеток, что приводит к их уничтожению. Затем происходит восстановление популяции лимфоцитов из предшественников, но по неизвестной причине новые лимфоциты оказываются уже не настолько агрессивными против своих белков в мозге, как до уничтожения, поэтому заболевание протекает легче. Примерно по тому же принципу действует антитело daclizumab (Zinbryta), уничтожающее только активированные T-клетки, связываясь с белком CD25 на их поверхности, и антитела против белка CD20, уничтожающие B-клетки.

Параллельно с антителами для лечения РС разрабатывались и малые молекулы с довольно оригинальным механизмом действия. Fingolimod (Gilenya) связывается с рецептором S1P1 на T-лимфоцитах и задерживает их выход из лимфоузлов. Таким образом, в крови становится меньше активных T-лимфоцитов, следовательно, они меньше попадают в ЦНС и их негативное воздействие снижается. Препарат оказался эффективнее интерферонов, однако в клинических исследованиях и после выхода на рынок отмечались случаи внезапной смерти, главным образом, из-за сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому на первой линии лечения РС Gilenya, как правило, не применяется.

Перспективы

Несмотря на ряд препаратов с новыми механизмами действия, появившихся за последнее десятилетие, неудовлетворённая потребность в лечении аутоиммунных заболеваний по-прежнему велика. Излечивающих способов терапии нет, а имеющиеся средства хотя и способны замедлить ухудшение состояния, но помогают далеко не всем или плохо переносятся некоторыми пациентами.

Много надежд возлагалось и возлагается на так называемую передовую терапию: генные и клеточные технологии. Исследования в области различных популяций T-клеток привели к открытию регуляторных T-клеток, которые должны обеспечивать периферическую толерантность и снижать активность аутореактивных T-клеток. Однако ряд провалов в клинических исследованиях по введению таких клеток пациентам с рассеянным склерозом и диабетом I типа привёл к определённому скептицизму в этой области [5]. Тем не менее, разработки продолжаются и, возможно, успехи в умении манипулировать толерогенными клетками приведут к появлению работающих средств передовой терапии [6].

Единственная клеточная терапия, зарегистрированная при аутоиммунном заболевании, — стволовые клетки, полученные из жировой ткани здоровых доноров. Они используются по очень узкому показанию: у определённой подгруппы пациентов с болезнью Крона. Данный продукт, Alofisel (darvadstrocel), вышел на рынок в 2018 году и показал значимое увеличение доли пациентов с ремиссией в группе терапии (49,5%) по сравнению с группой плацебо (34,3%). Довольно высокий процент в плацебо-группе объясняется неравномерным течением заболевания с высокой частотой спонтанных ремиссий. Здесь играет роль множество факторов: например, в исследование пациенты включаются в момент обострения, а потом у многих из них активность болезни снижается. Играет роль также эффект включения в исследования, когда пациент начинает лучше следить за собой и выполнять все указания врачей. Неравномерное и очень гетерогенное течение аутоиммунных заболеваний — одна из проблем разработки лекарств против них: требуются долговременные наблюдения над большими группами пациентов, чтобы доказать, что лекарство действительно работает. Другая важная проблема — отсутствие достаточно качественных доклинических моделей аутоиммунных заболеваний, так как иммунная система человека (как и мозг) уникальна, то есть ни одно исследование на других видах животных не может предсказать всех эффектов у человека.

Потенциально излечивающая терапия, возможно, будет разработана для диабета I типа: уже сейчас в клинических исследованиях изучают трансплантированные бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (именно они поражаются при аутоиммунном процессе), защищённые от иммунной системы внешней капсулой [7].

Несмотря на то, что в клинических исследованиях сейчас находятся более 300 продуктов для лечения аутоиммунных заболеваний, по-настоящему новых и революционных на поздних стадиях исследований немного. В основном речь идёт о расширении показаний уже вышедших на рынок агентов (например, применение JAK-ингибиторов в псориазе), разработке более безопасных, удобных и дешёвых аналогов имеющихся препаратов.

Более интересные разработки связаны с воздействием на новые мишени иммунной системы с целью их «переучивания» в регуляторные или на генетическую модификацию T-лимфоцитов, но эти технологии пока находятся в самом начале исследований. Можно быть уверенными, что большинство таких разработок провалится, однако какая-то часть, возможно, доберётся до рынка и принесёт пользу пациентам.

Заключение

Мы выборочно рассмотрели несколько заболеваний и ряд продуктов, чтобы показать, насколько динамично развивается область терапии аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем мы находимся только в самом начале понимания того, как работает иммунная система и тем более как её модулировать. Препараты разрабатываются почти вслепую, хотя, конечно, не совсем наугад, как это было до наступления 21 века.

Литература

Примечания

1 Имеется в виду прежде всего загар. Однако, хотя ультрафиолет (УФ) и является для некоторых заболеваний фактором риска, в случае других расстройств это скорее положительный фактор. В частности, следует помнить, что УФ стимулирует выработку витамина D, низкий уровень которого коррелирует с повышенным риском рассеянного склероза, системной красной волчанки и диабета I типа.

2 Целиакия стоит особняком, так как глютен — не аутоантиген, а белок, содержащийся в злаках, и поступает он с пищей. Однако иммунная реакция на него типична для аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем болезнь проходит, если человек придерживается безглютеновой диеты.

3 Линиями терапии в медицине называются последовательные этапы применения все более «тяжёлых» (то есть более эффективных, но и менее безопасных) препаратов по мере того, как предыдущие этапы перестают работать.

4 Под таргетным понимается препарат, разработанный для воздействия на определённую мишень, известную заранее, и действующий преимущественно на неё.

5 Воспроизведённые препараты, имеющие то же действующее вещество, что и оригинальный препарат.

Источник