Аутоиммунное заболевание печени что это

Аутоиммунный гепатит

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиопатогенез

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

Факторы патогенеза ­АИГ:

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

Диагностика АИГ

Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий ­холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой ­патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

Показаниями для начала лечения ­служат:

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Ответ на лечение

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть ­следующими:

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные ­показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Клинический случай

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и ­рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая ­эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние ­стабильное.

По результатам лабораторных ­исследований:

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных ­значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах ­нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не ­выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — ­Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного ­гепатита.

Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный ­АИГ».

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных ­значений.

Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза ­печени).

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ Варианты клинического течения. Принципы лечения

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменени

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ.

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2].

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4].

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20].

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3].

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10].