Ацц или флюдитек что лучше ребенку
Опыт применения комбинированных препаратов при лечении ринитов и синуситов у детей
Заболеваемость синуситами до настоящего времени достаточно высока. По данным различных авторов, заболеваниями носа и околоносовых пазух страдает от 17 до 22% детского населения. Одним из существенных факторов патогенеза острых
Заболеваемость синуситами до настоящего времени достаточно высока. По данным различных авторов, заболеваниями носа и околоносовых пазух страдает от 17 до 22% детского населения. Одним из существенных факторов патогенеза острых и особенно хронических воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух является нарушение механизма мукоцилиарного транспорта. Это чаще всего связано с отеком слизистой оболочки, избыточным образованием и повышением вязкости носового секрета, что влечет за собой расстройство дренажной, дыхательной, секреторной и обонятельной функций. Наиболее распространенный метод лечения синуситов — пероральное или внутримышечное назначение антибиотиков. Так как поступление антибиотика из кровяного русла в очаг воспаления ограничено, лечение синуситов должно носить комплексный характер.
В первую очередь это должно касаться улучшения вентиляции, а также дренажа околоносовых пазух и носоглотки.
До настоящего времени врачи-оториноларингологи не всегда практикуют назначение включенных в схему терапии больных синуситами адекватных мукорегулирующих препаратов, которые, разжижая густой вязкий секрет и улучшая мукоцилиарный клиренс, способствуют удалению секрета из пазух. Среди препаратов, воздействующих на мукоцилиарную активность, ранее использовались средства, стимулирующие разжижение ринобронхиального секрета, или так называемые муколитики, которые изменяют вязкость секрета, воздействуя на его физико-химические свойства. Речь идет о ферментах (трипсине, химотрипсине и т. д.), которые из-за наличия побочных эффектов в настоящее время не применяются.
Муколитическим действием обладают также препараты, снижающие поверхностное натяжение, т. е. воздействующие на гель-фазу отделяемого и разжижающие как мокроту, так и носоглоточный секрет. К этой группе относится флуимуцил (N-ацетилцистеин), действие которого связано со способностью свободной сульфгидрильной группы N-ацетилцистеина расщеплять межмолекулярные дисульфидные связи агрегатов гликопротеинов слизи, оказывая сильное разжижающее действие и уменьшая вязкость в отношении любого вида секрета: гнойного, слизисто-гнойного, слизистого. Особенность флуимуцила состоит в том, что помимо прямого муколитического действия N-ацетилцистеин обладает мощными антиоксидантными свойствами и способен обеспечить защиту органов дыхания от цитотоксического воздействия метаболитов воспаления, факторов окружающей среды, табачного дыма.
В группе муколитиков большой интерес представляют комбинированные препараты, а именно ринофлуимуцил, в состав которого кроме N-ацетилцистеина, разжижающего секрет, входит симпатомиметик — туаминогептана сульфат, обладающий мягким сосудосуживающим действием и не вызывающий излишней сухости слизистой оболочки. После разрыва дисульфидных мостиков слизь и мокрота теряют вязкость, начинают впитывать в себя воду и мягко удаляются при сморкании, чихании, кашле. Показаниями к применению ринофлуимуцила являются:
Оценка эффективности препарата производилась в группе из 55 пациентов в возрасте от 6 до 14 лет; ринофлуимуцил впрыскивали по одной дозе в каждую половину носа 3-4 раза в день, курс составил 6-7 дней. Состояние детей оценивали по их субъективным ощущениям до и после применения препарата, а также объективным критериям (уменьшение гиперемии и застойных явлений в слизистой оболочке, улучшение носового дыхания, уменьшение слизи, изменение ее реологических свойств).
Уже после 6-8 ингаляций ринофлуимуцила была отмечена положительная динамика.
Результат применения препарата оценивался следующим образом: 70% больных — отлично; 20% — хорошо; 10% — удовлетворительно.
 |
| Рисунок. Сравнительные результаты лечения флуимуцилом-антибиотиком ИТ и традиционными методами |
Побочных явлений от применения препарата не отмечено. Достоинство ринофлуимуцила в том, что он воздействует на поверхность слизистой оболочки и, разжижая слизь, уменьшает ее вязкость и способствует продуктивному физиологическому акту очищения полости носа.
Следующий препарат, на который следует обратить внимание, — это флуимуцил-антибиотик ИТ, соединяющий в одной лекарственной форме два компонента: N-ацетилцистеин и тиамфеникола глицинат (тиамфеникол — препарат из группы хлорамфениколов). Спектр антимикробной активности препарата представлен в табл. 1 (Клиническая фармакология антибактериальных препаратов/Под ред. Ю. Б. Белоусова, 1988).
Препарат обладает сочетанным антибактериальным и муколитическим действием и рекомендуется для лечения заболеваний органов дыхания, вызванных бактериальной инфекцией и сопровождающихся образованием густого вязкого секрета. Антимикробная активность тиамфеникола обусловлена его вмешательством в синтез бактериальных белков. Последние исследования показали, что сочетание тиамфеникола и N-ацетилцистеина позволяет препарату сохранять неконъюгированную форму и достигать очага воспаления в концентрациях, достаточных для создания бактерицидного эффекта. Препарат проявляет муколитическую активность в отношении любого вида секрета — слизистого, слизисто-гнойного, гнойного. Флуимуцил-антибиотик ИТ облегчает отделение мокроты и носовой слизи. Препарат эффективен при введении в околоносовые пазухи.
Мы располагаем данными лечения препаратом флуимуцил-антибиотик ИТ у 37 детей, из них у 17 был диагностирован острый гайморит, у 10 — обострение хронического гайморита и у 10 — обострение хронического гнойного гаймороэтмоидита. Контрольная группа пациентов лечилась традиционным методом без применения флуимуцила-антибиотика. Сравнительные данные представлены на рисунке.
Препарат использовался для промывания околоносовых пазух после пункций или после оперативного вмешательства, в том числе после эндоназального вскрытия клеток решетчатого лабиринта. Хорошие результаты были получены уже после 2-3 промываний: улучшилось носовое дыхание, сократился отек слизистой оболочки полости носа, уменьшилось количество секрета, исчез его гнойный характер. Показания и способы применения препарата представлены в табл. 2.
Эффективность флуимуцила-антибиотика ИТ определяется не только антибактериальным воздействием, но и способностью обеспечивать быстрое и полное удаление экссудата, что в свою очередь усиливает антибактериальный эффект.
Литература
Обратите внимание!
Флуимуцил-антибиотик ИТ обладает следующими фармакологическими и терапевтическими свойствами:
Место карбоцистеина в амбулаторной педиатрической практике
В статье представлены сведения о современной мукоактивной терапии карбоцистеином при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, механизмах действия этого лекарственного средства, данных экспериментальных и клинических исследований, месте карбоцисте
The article covers the information on modern mucoactive carbocysteine therapy in acute and chronic bronchopulmonary diseases, mechanisms of the effect made by these preparations, findings of experimental and clinical studies, role of carbocysteine in outpatient pediatric practice.
Нарушение процессов секреции слизи дыхательных путей является важной составляющей в патогенезе как острых, так и хронических бронхолегочных заболеваний, обусловливая закономерные клинические проявления [1–3]. Недавние исследования показали, что воспаление и оксидативный стресс являются ведущими пусковыми механизмами гиперпродукции и секреции слизи дыхательных путей, что тесно коррелирует с исходами респираторных заболеваний. Многими врачебными сообществами мира официально признано, что гиперсекреция слизи респираторного тракта играет существенную роль при заболеваниях органов дыхания [4].
Поэтому муколитическая терапия является непременной составляющей в лечении острых и хронических заболеваний органов дыхания у детей [1]. В педиатрической практике широко используют как традиционные, растительные средства, так и препараты синтетического происхождения [2]. К наиболее передовому классу мукоактивных препаратов непрямого действия, обладающих одновременно мукорегуляторными и муколитическими свойствами, относятся карбоцистеин и его производные [1, 2]. Ранее мы уже обращали внимание педиатров на эту перспективную группу препаратов [1, 5–9].
Карбоцистеин был синтезирован в 1930 г. и с 1960 г. применяется при респираторных заболеваниях в качестве мукорегулятора. Мукорегуляторный эффект карбоцистеина обусловлен нормализацией секреторной функции железистых клеток. Карбоцистеин влияет на активность фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов: сиаловой трансферазы, которая регулирует баланс между сиаломуцинами и фукомуцинами. В ходе экспериментальных исследований на моделях животных было показано, что карбоцистеин увеличивает транспорт хлоридов в эпителии дыхательных путей, что является одним из механизмов его мукорегуляторного эффекта [10]. Было отмечено, что карбоцистеин ингибирует ФНО-α-индуцированное увеличение вязкости и сиалил-Льюис х-эпитопы на MUC5AC белке слияния. Полученные данные свидетельствуют о том, что карбоцистеин способствует нормализации вязкости слизи за счет нормализации содержания фукозы и сиаловой кислоты в муцинах дыхательных путей [11]. Благодаря чему положительно влияет на мукоцилиарный транспорт, восстанавливает структуру дыхательного эпителия [1, 11]. Под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, редукция количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, и, как следствие, уменьшается выработка слизи, активизируется деятельность реснитчатого эпителия, ускоряется мукоцилиарный клиренс, что способствует более быстрому купированию воспаления [13]. Последнее достигается тем, что карбоцистеин обладает противовоспалительной активностью: как прямой (кинин-ингибирующая активность сиаломуцинов), так и непрямой (улучшение капиллярной перфузии, микроциркуляции) [10–12, 14].
Анализ данных современных клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о выраженной противовоспалительной и антиоксидантной активности карбоцистеина [12, 14]. Препараты карбоцистеина способствуют уменьшению миграции провоспалительных цитокинов в дыхательные пути, восстановлению поврежденного эндотелия и связанной с этим кашлевой чувствительности [15]. В результате экспериментального исследования было доказано, что препараты карбоцистеина обладают защитным эффектом при оксидантном стрессе, снижая активность воспаления, вызванного активными формами кислорода. В ходе сравнительной оценки различных методов отхаркивающей терапии у больных с бронхиальной астмой было установлено, что после курса карбоцистеина кашлевой порог по данным функционального теста с капсаицином имел достоверно более высокий уровень, чем после лечения амброксолом или плацебо [15]. Карбоцистеин ингибирует адгезию патогенных бактерий к эпителию дыхательных путей, чем способствует снижению бактериального обсеменения респираторного тракта [16]. Карбоцистеин изменяет поверхностную структуру Streptococcus pneumoniae, что приводит к снижению его фиксации на клетках респираторного эпителия [17]. В результате исследования выявлено, что под влиянием карбоцистеина происходит уменьшение адгезивных свойств эпителия верхних дыхательных путей, т. е. снижается количество захваченных клетками Haemophilus influenzae, что, по мнению авторов, может способствовать снижению частоты респираторных инфекций [18]. Клинический опыт свидетельствует, что карбоцистеин хорошо сочетается с ингаляционными глюкокортикостероидами и бронхолитиками, повышает эффективность антибактериальной терапии [5]. Было доказано, что, при одновременном применении карбоцистеина и амоксициллина при обострении хронического бронхита, содержание антибиотика в бронхиальном секрете у больных существенно увеличивается, что обеспечивает синергичный эффект и лучшую эрадикацию патогенных микроорганизмов [16].
Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что карбоцистеин снижает экспрессию рецепторов к человеческому вирусу гриппа в эпителиальных клетках дыхательных путей путем торможения фактора NF-kappaB и увеличения уровня pH в эндосомах клеток [19]. Результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что карбоцистеин уменьшает воспалительные процессы в дыхательных путях и гиперпродукцию слизи при воздействии условного стимула (табачный дым) после заражения вирусом гриппа через активацию NF-E2-связанного фактора [20]. Как показали японские ученые, карбоцистеин ингибирует развитие риновирусной инфекции в эпителиальных клетках трахеи человека [21]. Он оказывает влияние на воспалительный процесс в респираторном тракте при вирусной инфекции путем уменьшения выработки ИЛ-6, ИЛ-8, растворимых форм молекул межклеточной адгезии (ICAM-1). Имеются данные об устойчивом повышении уровня секреторного иммуноглобулина A на фоне приема карбоцистеина, сохраняющемся длительное время после окончания лечения [5, 16, 22].
Действие карбоцистеина проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и носоглотки, носовых пазух и среднего уха [1, 3, 23, 24]. Прямым показанием для применения карбоцистеина является кашель с вязкой, трудноотделяемой мокротой [5, 23].
Карбоцистеин восстанавливает вязкость и эластичность слизи, улучшает мукоцилиарный клиренс, восстанавливает секрецию IgA. Плохая растворимость и низкий уровень рН потребовали разработки адаптированной лекарственной формы [1, 5, 6, 25, 26].
В частности, сироп Флюдитек® представляет собой хорошо забуференный раствор карбоцистеина, который выпускается в виде 5% (для взрослых) и 2% (для детей) сиропа с приятным вкусом. По данным Г. Л. Балясинской и соавт., при лечении препаратом Флюдитек® (в сравнении с амброксолом) у детей до 5 лет достоверно уменьшалась средняя продолжительность бронхообструктивного синдрома и кашля, а также длительность госпитализации [27]. При обследовании детей с острыми респираторными инфекциями (ОРИ) нижних дыхательных путей в возрасте от 2 до 12 лет, получавших карбоцистеин (Флюдитек®) (основная группа) и ацетилцистеин (контрольная группа), Н. А. Соловьевой и соавт. показана более высокая клиническая эффективность терапии, подтверждена безопасность и хорошая переносимость мукоактивной терапии в основной группе [24].
В результате сравнительной оценки клинической эффективности карбоцистеина (Флюдитек®) и отхаркивающих растительных препаратов выявлено, что карбоцистеин высокоэффективен и безопасен у детей с повторными респираторными инфекциями нижних дыхательных путей в возрасте от 2 до 17 лет. Отмечено, что назначение карбоцистеина в первые дни заболевания достоверно уменьшало его длительность и продолжительность госпитализации, уменьшало длительность кашля и влажных хрипов в легких, способствовало повышению местного иммунитета (sIgA), в отличие от пациентов группы сравнения [5, 25].
В ходе сравнительного исследования у детей от 3 до 8 лет с заболеваниями верхних дыхательных путей (ринит, аденоидит), получавших карбоцистеин, показана более высокая его клиническая эффективность в виде отхождения и уменьшения назального секрета, уменьшения отечности слизистой носа, нормализации носового дыхания и данных эксфолиативной цитограммы назального секрета по сравнению с пациентами контрольной группы (без применения муколитиков) [28]. Сходные данные получены авторами, определявшими эффект препарата Флюдитек® в комбинации с антибактериальной терапией (антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины 3-го поколения и макролиды) и деконгестантами у детей с острым риносинуситом, острым экссудативным средним отитом, острым ринофарингитом [29].
Следует отметить, что имеются многочисленные публикации о высокой терапевтической эффективности карбоцистеина у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов) [30, 31]. В ходе клинического исследования пациентов с хроническим бронхитом установлено, что в результате терапии с включением карбоцистеина в 3,5 раза снижается вязкость мокроты, на 4-й день от начала лечения восстанавливается мукоцилиарный транспорт, имеется стойкий эффект «последействия» в течение 8 дней после окончания терапии [32]. Имеющийся у карбоцистеина эффект «последействия» позволяет рекомендовать его курсами при хронических заболеваниях легких, требующих длительной мукорегулирующей терапии. Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что при применении карбоцистеина отсутствует риск чрезмерного разжижения мокроты [1, 3, 5–9, 25, 27, 32].
По данным клинических исследований карбоцистеин имеет высокий профиль безопасности [31]. В систематическом кохрановском обзоре 34 исследований, включавших 2064 ребенка старше двух лет, с целью определения эффективности и профиля безопасности муколитиков при ОРИ был сделан вывод о безопасности карбоцистеина у детей старше двух лет [33].
Подчеркнем, что подбор мукорегуляторов особенно важен в терапии заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего и дошкольного возраста, так как склонность к экссудации и отеку слизистой оболочки бронхов, выраженная гиперпродукция и повышенная вязкость слизи, узость дыхательных путей являются при этом основными патогенетическими факторами.
Анализ современной литературы показал высокую эффективность и безопасность назначения карбоцистеина при следующих заболеваниях: 1) острые, особенно повторные, рецидивирующие и затяжные респираторные инфекции нижних дыхательных путей, сопровождающиеся диффузными влажными хрипами в легких, гиперпродукцией мокроты; 2) острый бронхообструктивный синдром при ОРИ (в сочетании с бронхолитическими средствами), сопровождающийся вязкой, трудноотделяемой мокротой, ухудшением ее эвакуации; 3) хронический бронхит.
Положительный мукоактивный эффект достигается при комплексном лечении, включающем лечебно-охранительный режим, достаточную гидратацию, рациональную диету, этиотропную терапию (по показаниям противовирусные препараты, антибиотики). С целью улучшения дренажной функции нижних дыхательных путей используется кинезитерапия, дыхательная гимнастика.
В целом карбоцистеин является современным мукоактивным препаратом с мукорегулирующим эффектом, что выводит его в ряд наиболее востребованных при лечении как острой, так и хронической, рецидивирующей бронхолегочной патологии у детей.
Литература
* ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВО ЯГМУ МЗ РФ, Ярославль
Место карбоцистеина в амбулаторной педиатрической практике/ Ю. Л. Мизерницкий, И. М. Мельникова
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2018; Номера страниц в выпуске: 42-45
Теги: респираторные заболевания, кашель, бронхи, мукоцилиарный клиренс
Комбинированная терапия бронхиальной обструкции у детей
В педиатрической практике выделяются определенные синдромы, протекающие с клинической картиной бронхиальной обструкции, среди них наиболее часты обструктивный бронхит и бронхиальная астма. В каждой возрастной группе есть свои анатомофизиологические особен
В педиатрической практике выделяются определенные синдромы, протекающие с клинической картиной бронхиальной обструкции, среди них наиболее часты обструктивный бронхит и бронхиальная астма. В каждой возрастной группе есть свои анатомофизиологические особенности, определяющие отличия по клиническим проявлениям, особенностям течения, сопутствующим заболеваниям, разному ответу на терапию. У детей первых лет жизни выделяется транзиторная бронхиальная обструкция, которая, как правило, возникает на фоне вирусной инфекции, не сопровождается атопией, носит временный характер и исчезает к 5–6 годам, в период между обострениями нет никаких симптомов. Тем не менее, любые проявления острой бронхиальной обструкции требуют неотложной терапии и дифференциального диагноза с бронхиальной астмой. Частота рецидивирования приступов свистящего дыхания наиболее высока у детей первого года жизни. По данным продолжительного популяционного проспективного исследования, по крайней мере, один эпизод обструкции возникает у 50% всех детей в этом возрасте. Это объясняется особенностями строения дыхательных путей в раннем возрасте: в частности, преобладают мелкие дыхательные пути и даже незначительное сужение просвета дыхательных путей приводит к резкому возрастанию сопротивления; в механизме обструкции принимает участие выраженный отек слизистой оболочки бронхов, выраженная гиперсекреция и изменение вязко-эластических свойств мокроты. Бронхоконстрикция также вносит существенный вклад, так как уже с первых месяцев жизни присутствуют гладкомышечные волокна в стенке бронхов, количество которых нарастает с возрастом.
Так как у детей существует целый спектр различных состояний, манифестирующих рецидивирующими симптомами бронхиальной обструкции, то диагностика бронхиальной астмы у детей в возрасте 5 лет и младше представляет чрезвычайно сложную задачу. Диагноз детей до 5 лет основывается в первую очередь на жалобах, данных анамнеза и осмотра. Наиболее высока вероятность диагноза при наличии повторных эпизодов хрипов в грудной клетке, кашля или хрипов, вызванных физической нагрузкой, кашля по ночам в отсутствие вирусной инфекции, при ранних проявлениях атопии, отягощенной наследственности бронхиальной астмой или другими аллергическими проявлениями у родителей. Симптомы бронхиальной обструкции провоцируются многочисленными триггерами и включают вирусные инфекции, внутренние и внешние аллергены, физическую нагрузку, табачный дым и загрязнение воздуха. Контакт с аллергеном у младенцев приводит к ранней сенсибилизации, а сочетание сенсибилизации с высокой экспозицией круглогодичных аллергенов в месте проживания приводит к персистированию симптомов бронхиальной обструкции. На фоне атопического дерматита и/или специфических IgE-антител к пищевым аллергенам возрастает риск сенсибилизации к ингаляционным аллергенам, что может быть прогностическим критерием для развития астмы.
В развитии обструкции бронхов существенна роль эпителия дыхательных путей. У больных бронхиальной астмой обнаруживается снижение продукции бронходилятирующих факторов, обусловленное повреждением, десквамацией эпителия, в том числе на фоне вирусной инфекции. Десквамация эпителия ведет к обнажению нервных окончаний, а воздействие на них медиаторов воспаления приводит к бронхиальной гиперреактивности и рефлекторному бронхоспазму.
Пассивный контакт с табачным дымом является одним из самых серьезных из числа бытовых и факторов внешней среды триггеров развития рецидивирующего кашля/свистящего дыхания или симптомов астмы у детей, особенно у детей в раннем возрасте вследствие меньшего размера дыхательных путей. Курение матери во время беременности приводит к нарушению роста легких у развивающегося плода, что сочетается с формированием бронхиальной реактивности в раннем возрасте. Табачный дым увеличивает выраженность оксидативного стресса и повышает активность воспалительного процесса как в нижних, так и в верхних дыхательных путях, способствует персистированию заболевания.
Нередко диагноз можно поставить только в процессе длительного катамнестического наблюдения, проведения дифференциальной диагностики и оценки реакции ребенка на бронхолитик и/или противовоспалительное лечение. Выраженный бронхолитический эффект в ответ на бета-агонисты (увеличение объема форсированного выдоха (ОФВ1) более чем на 12%) свидетельствует об обратимости обструкции.
На сегодняшний день существует несколько национальных документов, касающихся бронхиальной астмы, ориентированных на пациентов детского возраста. Течение бронхиальной астмы у детей имеет существенные отличия от течения бронхиальной астмы взрослых, а значит, и несколько иные подходы к лечению. Это Национальная российская программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997, 2006 гг.), австралийский, британский регламентирующие документы, которые фокусируются на педиатрических проблемах бронхиальной астмы и консенсусе по педиатрической астме (PRACTALL — Practical Allergology, 2008), поддержанном Европейской академией аллергии и клинической иммунологии (EAACI) и Американской академией аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI), где представлена информация, касающаяся особенностей астмы у детей, прежде всего у пациентов в возрасте до 5 лет. Вопросы фармакотерапии астмы у детей представлены в недавно обновленном варианте Глобальной инициативы по астме (Global Iinitiative for Asthma, GINA, 2008 г.) [1, 2, 3].
Мишенью для лекарственных препаратов являются различные виды рецепторов, участвующих в бронхоконстрикции, секрет, заполняющий просвет бронхов, воспалительный процесс.
Бета2-адренергические рецепторы обильно представлены в дыхательных путях и присутствуют на гладкомышечных клетках, эпителии, подслизистых железах, альвеолах, пресинаптических нервах, также как на многочисленных воспалительных клетках, участвующих в астматическом процессе. Принципиальное действие агонистов бета2-адренергического рецептора состоит в стимуляции бета2-адренергических рецепторов гладкой мускулатуры, ведущей к бронходилятации.
Физиологическая функция бета2-адренергического рецептора зависит от спаривания с Gs-белком, который стимулируется аденилатциклазой, ведущей к увеличению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке, действующей как вторичный мессенджер. Повышенные концентрации цАМФ, кроме расслабления гладких мышц бронхов, ингибируют высвобождение медиаторов реакции гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно из тучных клеток, что важно у детей с атопией.
После передачи сигнала отмечается снижение чувствительности бета2-адренергического рецептора к дальнейшей стимуляции. Этот процесс десенситизации включает две фазы: от нескольких секунд до нескольких минут с быстрым отцеплением бета2-рецептора от Gs-белка и быстрым восстановлением связи при удалении активирующего стимула. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Максимальная плотность бета-адренорецепторов определяется на уровне мелких и средних бронхов. Хотя бета2-агонисты могут также увеличивать мукоцилиарный клиренс, секрецию слизистых желез, продукцию сурфактанта и модулировать холинергическую нейротрансмиссию Эти эффекты имеют минимальное значение по сравнению с их действием на гладкую мускулатуру (Barnes P. J., 1993).
К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на альфа- и бета-адренорецепторы. В эту группу входят адреналин и эфедрин. Экзогенно назначаемые адренергические препараты конкурируют за связь бета2-рецептора с естественно существующими катехоламинами, норадреналином и адреналином. Адреналин — первый синтетический бета-агонист. В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов. Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен достаточно большим числом побочных эффектов.
Изопротеренол (изопреналин) был первым препаратом, устойчивым к метаболизму катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Препарат назначался ингаляционно, в том числе через небулайзер, сублингвально, парентерально. При ингаляционном пути препарат быстро метаболизируется с образованием метоксиизопреналина, способного самостоятельно вызвать бронхоспазм. Максимальный эффект изопреналина наступает уже через 1–3 мин, однако кратковременность действия (не более 1–1,5 часов), кардиотоксичность даже в низких дозах сделали эту терапию непопулярной.
Преимущественно бета2-агонистическую активность проявляют селективные бета2-агонисты сальбутамол и фенотерол. При ингаляционном введении только 10–20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол, при этом препарат не подвергается метилированию с участием фермента КОМТ в отличие от адреналина и изопреналина, т. е в легких не трансформируется в метаболиты с бета-блокирующей активностью. Среди побочных эффектов следует отметить тахикардию, тремор конечностей, головную боль.
Другая группа рецепторов — мускариновые, холинергические рецепторы. Из 5 типов мускариновых рецепторов в легких присутствуют М1 и М3. Предполагается ключевая роль холинергической нервной системы в патофизиологии бронхиальной астмы. Бронхиальный тонус определяется преимущественно парасимпатической холинергической иннервацией и значительно усилен при бронхиальной астме. Нейротрансмиттер ацетилхолин, освобождающийся в нервных окончаниях через холинергические рецепторы, приводит к сокращению гладкой мускулатуры, усиливает секрецию подслизистых желез. Тригеры обострения, такие как гистамин, холодный воздух, физическая нагрузка, могут вызывать обструкцию путем прямого воздействия на рецепторы и активации холинергического пути, усиливая бронхиальную гиперреактивность. Ипратропия бромид блокирует М-холинорецепторы бронхов, устраняет бронхоконстрикторные влияния блуждающего нерва. Часть дозы аэрозоля Атровента, оседающая в полости рта и глотке и попадающая в желудок, плохо всасывается из ЖКТ, поэтому препарат практически не оказывает системного холиноблокирующего действия.
Не исключаются также изменения в самих гладкомышечных клетках. Они способны продуцировать интерлейкины, фактор роста и провоспалительные цитокины, которые могут инициировать, провоцировать или поддерживать воспаление. В ответ на сенсибилизацию в гладкомышечных клетках выделяется интерферон гамма, который может взаимодействовать с М2-рецептором, ингибируя его функцию, и в последующем ведет к увеличению выделения ацетилхолина.
Нормальный баланс между бронхоконстрикцией и бронходилятацией нарушен при бронхиальной астме с вовлечением различных рецепторов. Дисфункция может вести к обструкции, обусловливает рефлекторную бронхоконстрикцию, бронхиальную гиперреактивность.
В организме все компоненты взаимосвязаны. Трудно предположить, что нормализации одного компонента достаточно. Необходимо воздействие на обе составляющие. При недостаточном бронхолитическом эффекте бета2-агонистов дополнительное введение ипратропия бромида, обладающего антихолинергическим действием, приводит к синергическому эффекту.
В GINA 2006 г. отмечается, что использование комбинации бета2-агониста и антихолинергического препарата ипратропия бромида сопровождается более низкой частотой госпитализации и более выраженным увеличением пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ОФВ1. В Национальной российской педиатрической программе также отмечается, что сочетание бета2-агониста и антихолинергического препарата (Беродуал) обеспечивает синергический эффект и более эффективно, чем раздельное применение составляющих препаратов.
Беродуал (ипратропия бромид и фенотерол) — комбинированный препарат, содержащий бета2-адреномиметик фенотерол и холинолитик (ипратропия бромид). Компоненты препарата имеют различные точки приложения и, соответственно, механизмы действия. Механизм действия фенотерола (бета2-адреномиметика) связан с активацией, сопряженной с рецептором аденилатциклазы, что приводит к увеличению образования цАМФ, который стимулирует работу кальциевого насоса. В результате этого снижается концентрация кальция в миофибриллах и происходит дилятация бронхов. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, аллергенов и холодного воздуха (реакция гиперчувствительности немедленного типа). Он блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток, а также усиливает мукоцилиарный клиренс. Ипратропия бромид является блокатором М-холинорецепторов. Эффективно устраняет бронхоспазм, связанный с влиянием блуждающего нерва, уменьшает секрецию желез, в том числе бронхиальных. Комбинация этих веществ потенцирует бронхолитическое действие и увеличивает его продолжительность. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет практически полностью избежать побочных эффектов.
Наличие различных форм доставки Беродуала в виде как дозированного аэрозольного ингалятора, так и в виде раствора для небулайзера позволяет использовать препарат в различных возрастных группах, начиная с первого года жизни. Небольшая доза фенотерола и сочетание с антихолинергическим препаратом (1 доза — 50 мкг фенотерола и 29 мкг ипратропия бромида) сочетаются с высокой эффективностью и низкой частотой побочных эффектов. Раствор Беродуала используется для ингаляций через небулайзер у детей до 6 лет в дозе 0,5 мл (10 капель) до 3 раз в сутки или 50 мкг фенотерола на кг массы тела на прием (но не более 0,5 мл), детям старше 6 лет 10–20 капель до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза разводится физиологическим раствором.
По данным The Cochrane Library (ISSN 1464–780X) анализ 6 рандомизированных исследований антихолинергической по сравнению с плацебо-терапией обструкции у 321 ребенка до 2 лет (при исключении острых бронхиолитов и хронических легочных заболеваний) показал, что комбинация ипратропия бромида и бета2-агонистов уменьшает необходимость в дополнительном лечении по сравнению с монотерапией бета2-агонистом, но не отличалась по сатурации кислорода в отделении интенсивной терапии и по продолжительности госпитализации [4]. В группе детей, получавших комбинированную терапию ипратропия бромид и бета2-агонист, по сравнению с плацебо достигнуты значительно лучшие результаты улучшения кинических симптомов за 24 часа, и родители отдавали предпочтение ипратропия бромиду через небулайзер.
У детей использование дозирующих аэрозольных ингаляторов с бронхоспазмолитическими препаратами нередко затруднено в связи с недостатками ингаляционной техники, связанными с возрастными особенностями, тяжестью состояния, что оказывает влияние на дозу, попадающую в легкие, и, следовательно, ответную реакцию. Небулайзерная терапия у детей занимает особое место, в связи с легкостью выполнения, высокой эффективностью, возможностью применения с первых месяцев жизни. Небулайзерная терапия за короткий период времени позволяет доставить терапевтическую дозу препарата в аэрозольной форме при любой степени тяжести приступа. Предпочтение отдается ингаляции через рот, что достигается путем дыхания через мундштук, у детей первых лет жизни может использоваться специально подобранная, плотно прилегающая маска. Продолжительность ингаляции 5–10 мин, до полного прекращения распыления препарата.
Представляют интерес данные Ключевой М. Ю., Рывкина А. И. [5], изучавших гемодинамику после ингаляции бета2-агониста и ипратропия бромида. При изучении мозговой гемодинамики через 30 минут после ингаляционного применения бета2-агониста выявлено статистически значимое повышение тонуса мелких мозговых артерий и артериол, повышение периферического сосудистого сопротивления и улучшение венозного оттока из полости черепа. В целом, бета2-агонист оказывал положительное влияние практически на все показатели церебральной гемодинамики, что обусловлено его симпатомиметическим действием. Однако, при проведении многократных ингаляций в течение дня, колебания пульсового кровенаполнения и тонуса мозговых сосудов вряд ли можно признать положительным явлением для ауторегуляции мозгового кровотока. После ингаляции ипратропия бромидом установлено незначительное повышение тонуса средних и мелких мозговых артерий, также выявлена тенденция к снижению пульсового кровенаполнения и улучшение венозного оттока из полости черепа.
По данным этих же авторов ингаляционное применение бета2-агониста приводит к нормализации зональной вентиляции легких, для которой характерно увеличение дыхательного объема от верхушек к базальным отделам, восстановление нормального апикально-базального градиента, при этом общая гипервентиляция легких снижается, что обеспечивает адекватный газообмен, улучшает вентиляционно-перфузионные отношения в легких у больных бронхиальной астмой. Наблюдаемое после ипратропия бромида снижение вентиляции и кровотока в верхних зонах легких, вероятно, ведет к перераспределению вентиляционно-перфузионных отношений в сторону нижних зон легких и восстановлению апикально-базального градиента, но за счет несколько иных механизмов, чем под влиянием бета2-агонистов, и обусловлено в основном изменением тонуса бронхиальной мускулатуры и, в меньшей степени и вторично, — сосудистыми реакциями в легких. В комбинации бета2-агониста и ипратропия бромида потенцируется бронхолитическое действие и увеличивается его продолжительность. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет практически полностью избежать побочных эффектов. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного действия на секрецию слизи, мукоцилиарный клиренс и газообмен.
В современном алгоритме неотложной терапии бета2-агонисты представляют первую линию терапии при обструкции бронхов при легкой, среднетяжелой и даже тяжелой астме, обеспечивая обратимость бронхоспазма.
Ступенчатое лечение обострений астмы (начинается с первой ступени независимо от того, где лечится пациент — дома, у врача общей практики или в стационаре):
При легком/среднем тяжелом обострении ингаляции бета2-агонистов короткого действия используют со спейсером большого объема (с лицевой маской у детей раннего возраста) (1 вдох каждые 15–30 с) или через небулайзер. При тяжелом приступе предпочтение отдается небулайзерной терапии. В том случае, когда больной получает плановую терапию и при этом сохраняется необходимость в дополнительном назначении ингаляционных симпатомиметиков, чаще всего стоит вопрос о неадекватности проводимой терапии. Использование ингаляционных симпатомиметиков должно сводиться к минимуму и назначать их следует по потребности как средство «скорой помощи», так как течение контролируемой бронхиальной астмы, как правило, не требует их частого применения. Эффективность бета2-агонистов часто обеспечивает больных ложным чувством улучшения, ведущего к прерыванию противовоспалительной терапии. Осторожность в назначении бета-агонистов на регулярной основе определяется предположением о развитии тахифилаксии к бронходилятаторам.
В отделении патологии раннего возраста клиники детских болезней ММА им. И. М. Сеченова проведено сравнительное исследование с вовлечением 52 детей с обострением бронхиальной астмы в возрасте от 1 года до 5 лет. Все дети получали ингаляционную терапию через небулайзер Пари ЮниорБой.
Для характеристики клинических проявлений бронхиальной астмы использовалась балльная оценка симптомов, учитывалась частота ночных пробуждений, выраженность одышки, такие симптомы, как свистящее дыхание и частота дополнительного использования бронхолитиков, и данные аускультации легких. Диагностическая компьютерная бронхофонография проводилась до применения препаратов, после приема препаратов через 15–20 мин и через 40–45 мин, в течение 5–7 дней. Оценивали акустическую составляющую работы дыхания в мкДж [6].
Запрещенные препараты муколитические (кроме Лазолвана), бронхолитические (кроме Беродуала), ингаляционные глюкокортикостероиды — за 2–3 недели до поступления. Из наблюдаемых детей сформировалось 2 группы: в 1 группе больные получали Беродуал через небулайзер, во 2 группе пациенты получали Беродуал через небулайзер и Лазолван со 2–3 дня обострения через небулайзер.
Учитывая невозможность проведения спирографии в этой возрастной группе, всем детям проводилась компьютерная бронхофонография до применения препаратов, после приема препаратов через 15–20 мин и через 40–45 мин, через 4–6 часов и ежедневно в утренние часы до приема препаратов в течение 5–7 дней.
По данным, полученным в результате исследования, комбинированный бронхолитик ипратропия бромид + фенотерол (Беродуал) дает выраженный клинический эффект уже через 15 мин с дальнейшим улучшением клинических показателей, таких как уменьшение количества хрипов в легких, одышки, самочувствие ребенка, и показателей ФВД, исследуемых с помощью компьютерной бронхофонографии (БФГ) (рис. 1). Через несколько часов показатели вновь несколько ухудшились, что связано с сохраняющимся отеком слизистой оболочки бронхов, вазосекреторными нарушениями и требует повторных ингаляций лекарственных препаратов.
Добавление к комбинированному бронхолитику (Беродуалу) амброксола (Лазолвана) со 2–3 дня обострения дает более быстрое купирование бронхообструкции, в связи с улучшением бронхиальной проходимости из-за более быстрого отхождения мокроты, отхаркивающего эффекта препарата, ускоряющего мукоцилиарный клиренс, уменьшающего вязкость мокроты (рис. 2). Побочных эффектов или ухудшения состояния детей не отмечалось у 96,2% детей. У 2 детей (3,8%) в связи с нарастанием бронхоспазма и частым кашлем муколитик был отменен, добавлены Пульмикорт (суспензия).
Амброксол (Лазолван) относится к муколитическим препаратам нового поколения, представляет активный метаболит бромгексина синтетического производного алкалоида вазицина, всасывается быстро и быстро перераспределяется из крови в ткани. По-видимому, важным свойством амброксола можно считать его способность стимулировать продукцию сурфактанта, повышая его синтез, секрецию в альвеолярных пневмоцитах 2 типа и тормозить его распад. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол, усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей, помогая откашливанию, улучшению дренажной функции, уменьшению застоя бронхиального содержимого, нормализации вязкоэластических свойств секрета и скорости мукоцилитарного транспорта. Все эти позиции важны, особенно у детей раннего возраста. При этом уменьшаются проявления обструктивного синдрома вследствие таких компонентов, как обтурация вязкой слизью. Способность амброксола активировать фагоциты непосредственно и через сурфактант играет дополнительную важную роль при заболеваниях, протекающих с обструкцией в защите организма ребенка от инфекции или борьбе с инфекцией. При совместном применении с антибиотиками (амоксициллин, цефуроксим, эритромицин) амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов за счет улучшения проникновения в бронхиальный секрет, что приводит к сокращению сроков выздоровления при бактериальных инфекциях бронхов и легких [7].
По данным исследования, проведенного у детей первых лет жизни, показано, что возможно совместное использование в одной ингаляции комбинации фенотерола + ипратропия бромида + амброксола (Беродуал + Лазолван) при обструктивных бронхитах и обострении бронхиальной астмы на фоне ОРЗ, что позволяет быстрее ликвидировать проявления бронхиальной обструкции и использовать данную комбинацию в алгоритме лечения (рис. 3).
Ребенок должен быть переведен в отделение интенсивной терапии, если наблюдается прогрессивное ухудшение состояния и не поддерживается достаточная оксигенация. Маленькие дети с ограничением вентиляционных резервов имеют наибольший риск развития дыхательной недостаточности.
Таким образом, использование комбинированного бронхолитика (Беродуала) дает выраженный положительный эффект при бронхиальной обструкции у детей, а также более выраженный эффект при применении в сочетании с амбороксолом. Совместимость лекарственных препаратов позволяет при необходимости одновременно назначить несколько лекарственных средств. Это уменьшает время подготовки и продолжительность ингаляции, в отличие от раздельного назначения препаратов.
Литература
Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва