Атипичный гус что это
Гемолитико-уремический синдром
МКБ-10
Общие сведения
Причины
У детей частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются острая кишечная инфекция (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10 %).
Основное значение в развитии Д+ гемолитико-уремического синдрома имеет энтерогеморрагическая Е. coli, продуцирующая специфический шига-подобный веротоксин, способный избирательно повреждать эндотелиальные клетки сосудов почек и головного мозга. Наибольшее сродство веротоксина с эндотелием капилляров почек наблюдается у детей первых 3 лет жизни. Веротоксин вызывает эндотелиальный апоптоз и лейкоцитозависимое воспаление, а также запускает цепь патологических реакций, приводящих к гемолизу эритроцитов, агрегации и деструкции тромбоцитов, локальной активации процесса коагуляции и внутрисосудистого отложения фибрина, развитию ДВС-синдрома.
Такими же свойствами обладает шигатоксин S. dysenteriae I типа. Развивающиеся микроциркуляторные нарушения (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и микротромбозы) приводят к ишемическим изменениям в органах мишенях. При гемолитико-уремическом синдроме на фоне ОКИ наиболее часто поражаются капилляры клубочков почек, что может приводить к снижению скорости гломерулярной фильтрации, ишемии или некрозу клубочков, вторичной дисфункции или некрозу почечных канальцев, при массивном поражении – к ОПН.
Д- гемолитико-уремический синдром может быть постинфекционным, лекарственным, поствакцинальным, наследственным, связанным с системными заболеваниями соединительной ткани, идиопатическим. В 40% случаев развитие Д- гемолитико-уремического синдрома обусловлено респираторной инфекцией, возбудителем которой является S. pneumoniae, разрушающий мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов с помощью фермента нейраминидазы. Вирусы ветряной оспы, ВИЧ, гриппа, Эпштейна-Барра, Коксаки также могут быть причиной гемолитико-уремического синдрома.
В основе гемолитико-уремического синдрома может лежать активация тромбоцитов иммунными комплексами (например, комплексом антиген – антитело после прививок живыми вакцинами против полиомиелита, против ветряной оспы, против кори, АКДС).
Классификация
По тяжести течения выделяют легкую и тяжелую формы гемолитико-уремического синдрома.
Симптомы гемолитико-уремического синдрома
В клинической картине гемолитико-уремического синдрома различают продромальный период, разгар заболевания и восстановительный период. Продолжительность продромального периода составляет от 2 до 7 суток. Для него характерно появление признаков поражения ЖКТ или дыхательных путей.
Гемолитико-уремический синдром на фоне ОКИ, вызванной энтеропатогенной Е. coli, имеет ярко выраженную симптоматику. Развиваются симптомы гастроэнтерита или колита (часто кровавая диарея), тошнота, рвота, абдоминальные боли, лихорадка. Постепенно общее состояния ребенка ухудшается, повышенная возбудимость сменяется вялостью.
Гемолитико-уремический синдром может проявляться полиорганной патологией: поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы, сердца, артериальной гипертензией. В 50% случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдаются неврологические нарушения: подергивания мышц, гиперрефлексия, децеребрационная ригидность, гемипарезы, судороги, ступор, кома (особенно выраженные у детей первых лет жизни). Выявляются гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, тахикардия, аритмия.
Диагностика
Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на выявлении характерных клинических признаков, осложняющих течение ОКИ или ОРВИ: гемолитической анемии, тромбоцитопении, ДВС-синдрома, азотемии.
При гемолитико-уремическом синдроме в крови обнаруживаются анемия, анизоцитоз и полихроматофилия эритроцитов (наличие фрагментированных форм), присутствие свободного гемоглобина, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитоз, умеренная непрямая гипербилирубинемия, возрастание уровня мочевины и креатинина, гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз (в олигоанурической стадии ОПН), гипоальбуминемия.
Моча приобретает коричневато-ржавый цвет, в ней могут появиться фибриновые комки, отмечается гематурия, протеинурия, гемоглобинурия. У детей с ОКИ выполняют бактериологическое исследование кала на выявление штаммов энтеропатогенной Е. coli. При тяжелых неврологических нарушениях возможно проведение КТ головного мозга и люмбальной пункции для исключения кровотечения и менингита.
Дифференциальная диагностика гемолитико-уремического синдрома проводится с неотложными хирургическими состояниями (аппендицитом, кишечной непроходимостью, окклюзией мезентериальных сосудов, перфорацией кишечника, дивертикулом подвздошной кишки), ишемическим колитом, септицемией с ДВС-синдромом, вирусным или бактериальным гастроэнтеритом, тяжелой степенью дегидратации при кишечных токсикозах, тромботической тромбоцитопенией.
Лечение гемолитико-уремического синдрома
Лечение гемолитико-уремического синдрома определяется периодом развития заболевания и тяжестью поражения почечной ткани. Чем раньше ребенок с гемолитико-уремическим синдромом поступает в стационар, тем выше вероятность его успешного и полного излечения. Патогенетическая терапия включает нормализацию агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепаринотерапии; улучшение микроциркуляции (трентал, эуфиллин); коррекцию антиоксидантного статуса (витамины А и Е).
При бактериальной этиологии гемолитико-уремического синдрома назначаются антибиотики широкого спектра действия; при инфекции, вызванной энтеропатогенной Е. coli, прием антибиотиков и препаратов, замедляющих моторику кишечника, не рекомендуется. При олигоанурии показана коррекция водно-электролитных расстройств, подавление реакций метаболического распада и инфекционного процесса. Для коррекции тяжелой анемии используется инфузия эритроцитарной массы.
В половине случаев типичного гемолитико-уремического синдрома необходимо раннее проведение заместительной терапии: обменного плазмафереза, перитонеального диализа или гемодиализа. Гемодиализ проводится ежедневно в течение всего олигоуремического периода. В случае развития терминальной стадии ХПН показана трансплантация почки.
Прогноз
Гемолитико-уремический синдром имеет серьезный прогноз, летальность у маленьких детей во время острой фазы заболевания составляет 3-5%, у 12% развивается терминальная ХПН, у 25% происходит снижение клубочковой фильтрации. Плохой прогноз имеют атипичные наследственные, аутоиммунные и связанные с беременностью формы гемолитико-уремического синдрома.
Классическая форма гемолитико-уремического синдрома у детей раннего возраста с преимущественным поражением почечных клубочков протекает более благоприятно. В случае Д+ гемолитико-уремического синдрома наблюдается лучший исход по сравнению с недиарейным синдромом, сопровождающимся частыми рецидивами и высокой летальностью.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это чрезвычайно редкое (орфанное) заболевание, связанное с недостаточностью альтернативного пути активации комплемента. По системе МКБ-10 кодируется, как D 59.3
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Прогноз. Причины.
К сожалению, прогноз заболевания, чаще всего, неблагоприятный. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – это угрожающая жизни хроническая болезнь, характеризующаяся мультисистемным поражением органов и тканей. Заболевание примерно одинаково встречается как у детей, так и у взрослых. В основе заболевания лежит тромботическая микроангиопатия (TMA), при которой в маленьких кровеносных сосудах возникают тромбы. Из-за этого нарушается кровоснабжение, и органы страдают.
Причина болезни – сбой в системе комплемента, его очень активная деятельность вместо того, чтобы защищать организм, начинает его разрушать. Контролируют уровень активность особые белки, при атипичным гемолитико-уремический синдроме (аГУС) их функция значительно нарушена, и процесс выходит из под контроля.
Чем дольше длится токсическое агрессивное воздействие на организм, тем более пагубными становятся последствия: отказывают почки, развивается инсульт или инфаркт.
Соответственно, при ранней диагностике, при выявлении заболевания на начальных стадиях, можно снизить пагубное воздействие атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), и тем самым дать шанс человеку на нормальную полноценную жизнь.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Наследование.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) считается наследственным заболеванием только в 20% случаев, с аутосомно-рецессивным или доминантным типом передачи. Примерно в половине случаев выявить генетическую мутацию не получается. Поэтому ДНК – анализ при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (аГУС) не является важнейшим диагностическим методом, на его основании не может даваться заключение о начале или отмене терапии.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) одинаково распространен по всей планете, не выявлено зависимости от пола или расы пациентов. Из-за редкости заболевания сложно говорить о точном количестве пациентов, есть предположения о том, что болезнь встречается примерно от 1 до 9 случаев на миллион человек.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Клинические проявления.
Симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) встречаются как все вместе, так и по отдельности. Насторожить должно любое из клинических проявлений болезни.
Итак, симптомами атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) являются:
Вызывать проявления атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) могут несколько причин, зачастую они становятся спусковым крючком для начала заболевания. Вот они:
Все они усиливают нарушение в системе комплемента. Иногда для манифестации заболевания бывает достаточно одного фактора, но они могут действовать и в совокупности.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Диагностика.
Тромботическая микроангиопатия (TMA) – результат атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС), но вызвать такое тяжелое последствие может не только аГУС, но и другие заболевания. Поэтому так важно проводить дифференциальную диагностику, чтобы квалифицировать именно манифестицию атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС).
Во-первых, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) не имеет в самом начале возникновения заболевания проявлений гемоколита, во-вторых диарея может сама по себе вызвать заболевание, а не быть его симптомом. На этом этапе нужно исключить STEC и Streptococcus pneumoniae – инфекции.
Дальше методом исключения проверяем пациента на системную красную волчанку, СПИД, злокачественную гипертонию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, HELLP – синдром у рожающих женщин и ряд других заболеваний.
Напоминаем, что генетический анализ не имеет 100% достоверности, у части пациентов с подтвержденным атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), нарушения в соответствующем гене не выявлены.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Лечение.
Лечение инфузиями плазмы, пламообменом. В настоящий момент метод считается недостаточно эффективным, у одних пациентов он вызывает незначительное улучшение показателей, а у других оказывается практически бесполезным.
Гемодиализ. Процедура искусственной очистки организма лишь устраняет последствия сбоя в системе комплемента, но при этом никак не влияет на процесс избыточного образования белка. Она способна на несколько лет увеличить продолжительность жизни пациента. Сохраняется возможность развития внепочечной тромботической микроангиопатии.
Трансплантация. Почка, потерявшая свою функцию, может быть заменена на новую, но прогрессирующее заболевание может вновь начать разрушать органы и ткани. 90% пациентов опять чувствуют симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС). Есть большой риск рецидива после трансплантации. Иногда можно осуществить двойную трансплантацию, и печени, и почки, но при этом возникает огромная сложность в поиске идеально подходящих двух донорских органов. Кроме того, и такая сложнейшая манипуляция может не дать гарантированного положительного результата. Тромботическая микроангиопатия развивается и в других органах.
Экулизумаб. Единственный препарат, который воздействует на механизм развития заболевания, а не на последствия болезни. Экулизумаб связывает компонент комплемента и тем самым предотвращает накопление негативных факторов. Препарат зарегистрирован в России и доказал свою эффективность. Люди с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) не чувствуют постоянную усталость, у них не развивается поражение органов и тканей. Внедрение в лечебную практику экулизумаба, гуманизированного моноклонального антитела к С5 – фракции терминальной стадии каскада комплемента, значительно увеличивает продолжительность жизни пациентов, а сама жизнь становится полноценной.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Клинические рекомендации.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)
Оглавление
Ключевые слова
Список сокращений
АГ – артериальная гипертония
аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром
ГУС – гемолитико-уремический синдром
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЗПТ – заместительная почечная терапия
МАГА – микроангиопатическая гемолитическая анемия
МАК – мембраноатакующий комплекс
НФГ – нефракционированный гепарин
ОПП – острое почечное повреждение
ПЦР – полимеразная цепная реакция
СЗП – свежезамороженная плазма
ТМА – тромботическая микроангиопатия
ТПН – терминальная почечная недостаточность
ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ЦНС – центральная нервная система
Термины и определения
1. Краткая информация
1.1 Определение
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия).
Комментарии: Наряду с типичным ГУС и ТТП аГУС является классическим заболеванием из группы ТМА. В настоящее время ТМА рассматривают как клинико-морфологический синдром, характеризующий поражение сосудов микроциркуляторного русла.
Гистологически ТМА – это особый тип повреждения сосудов, представленный отеком эндотелиальных клеток с их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывая развитие ишемии органов и тканей.
Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие потребления тромбоцитов в процессах распространенного тромбообразования, микроангиопатической гемолитической Кумбс-негативной анемией (механический гемолиз), лихорадкой и поражением различных органов, главным образом, почек и центральной нервной системы (ЦНС).
В настоящее время достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и особенно патогенеза ТМА, что позволило отказаться от старой номенклатуры её классических форм. Так, типичный ГУС, ранее называвшийся постдиарейным или Д+ГУС, следует называть STEC-ГУС (Shiga-Toxin продуцирующая Esherihia Coli), атипичный ГУС, ранее именовавшийся «неассоциированным с диареей» или Д-ГУС, получил название «комплемент-опосредованной ТМА».
1.2 Этиология и патогенез
Регуляция системы комплемента в норме
Активация системы комплемента осуществляется тремя основными путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Общей точкой, на которой сходятся все три пути, является расщепление С3 компонента комплемента. Нарушения, лежащие в основе развития аГУС, касаются альтернативного пути активации.
В отличие от первых двух путей, активация которых начинается после связывания с иммунными комплексами или микроорганизмами, альтернативный путь находится в состоянии постоянной активации, исходный уровень которой низок (т.н. механизм «холостого хода»), что обеспечивается спонтанным гидролизом С3 компонента комплемента. Образующийся при этом фрагмент С3b может связываться как с патогенами, так и с собственными клетками организма. На чужеродной (например, бактериальной) поверхности С3b связывается с фактором В (CFB), в результате чего образуется С3-конвертаза (комплекс С3bВb). Последняя многократно усиливает расщепление С3 за счет формирования т.н. «петли амплификации». При присоединении к С3-конвертазе дополнительных фрагментов С3b образуется С5-конвертаза (С3bВb(С3b) – энзиматический комплекс, расщепляющий С5-компонент комплемента. При расщеплении С5 образуется С5b фрагмент, запускающий сборку мембраноатакующего комплекса С5b9 (МАК), который вызывает лизис бактериальных клеток.
Поверхность клеток хозяина в норме защищена от локальной амплификации и депозиции С3b. Эту защиту обеспечивает жесткий контроль со стороны ряда регуляторных факторов комплемента, представленных как плазменными, так и мембраносвязанными белками, фиксированными на поверхности эндотелиальных клеток. Основными плазменными протеинами, регулирующими альтернативный путь активации комплемента, служат факторы Н (CFH) и I (CFI), мембраносвязанными – мембранный кофакторный протеин (MCP) и тромбомодулин (THBD).
Фактор комплемента I (CFI) – сериновая протеаза, которая расщепляет С3b, приводя к формированию неактивного iC3b в присутствии растворимых и/или мембраносвязанных кофакторов.
Мембранный кофакторный протеин (MCP) – интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3b и является дополнительным кофактором для CFI.
Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) – эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, который служит также регуляторным белком системы комплемента, выполняя функции мембраносвязанного кофактора CFI. Связывает С3b, ускоряя его инактивацию CFI в присутствии CFH.
Система комплемента при аГУС
Наряду с наиболее часто встречающимися мутациями белков-регуляторов, приводящих к нарушению их функции по контролю за активностью альтернативного пути комплемента (loss-of-function), описаны также мутации фактора В и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание активности (gain-of-function) за счет стабилизации С3-конвертазы и её резистентности к инактивации, соответственно, что вызывает избыточную активацию системы комплемента. Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, обусловлено особенной чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента.
Генетические аномалии при аГУС
У пациентов с аГУС наиболее часто (около 30% случаев) обнаруживают мутации гена CFH. К настоящему времени идентифицированы более 100 мутаций CFH у детей и взрослых пациентов с аГУС, причем не только наследственным, но и спорадическим. Большинство мутаций локализованы вС-концевых экзонах (19-20) молекулы CFH. Гомозиготные мутации CFH редки, чаще всего встречается носительство одной гетерозиготной мутации, однако возможно носительство двух и более гетерозиготных полиморфизмов фактора Н. Меньшее число мутаций (т.н. мутации 1типа) ассоциировано с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме), однако в большинстве случаев мутации (особенно в С-терминальных экзонах) сопряжены с функциональным дефицитом фактора (мутации 2 типа). Носители этих мутаций имеют нормальную концентрацию CFH в плазме. Уровень С3 в плазме снижен у 30-50% пациентов с гетерозиготными мутациями CFH и более часто – при мутациях 1 типа. Пациенты с гомозиготными мутациями имеют наиболее низкие уровни как CFH, так и С3 в плазме.
Прямая связь концентраций CFH и С3 между собой отсутствует: уровень С3 может быть низким при нормальном уровне CFH и наоборот.
Около 10% больных аГУС (в большинстве своем – дети) имеют мутации в гене, кодирующем MCP.
Примерно у 10% пациентов выявляют мутации CFI. Описаны мутации гена фактора I, аналогичные таковым CFH, т.е. приводящие либо к нарушению синтеза, либо к нарушению функции этого фермента.
Мутации гена тромбомодулина отмечаются у 3-5% больных.
Кроме того, у небольшого числа пациентов описаны мутации фактора В (1-4% больных) и C3 компонента комплемента (2-10% больных), приводящие к их избыточной активации. Около 12% больных аГУС имеют мутации двух и более генов системы комплемента.
Анти- CFH-аутоантитела
Приблизительно у 6-10% пациентов с аГУС, преимущественно у детей, выявляют аутоантитела к фактору Н. Их действие направлено против С-терминального региона (экзоны 19-20) молекулы CFH, в связи с чем приводит к тем же последствиям, что и мутации фактора Н. Наличие подобных антител связано с дефицитом фактор Н-связанных белков 1 и 3 (CFHR1 и CFHR3), возникающим вследствие мутаций соответствующих генов. Установлено, что у 90% больных с анти-CFH-аутоантителами полностью отсутствуют CFHR1 и CFHR3, что обусловлено гомозиготной делецией в генах этих протеинов. Примерно у трети больных с аутоантителами к фактору Н выявлены также мутации различных факторов комплемента. Плазменная концентрация С3 снижена у 40-60% больных аГУС с анти-CFH-аутоантителами, причем в большей степени у тех, кто имеет более высокий их титр. Особенностью аГУС, обусловленного антителами к фактору Н, является частое рецидивирование заболевания.
Комментарии: Пенетрантность всех мутантных генов перечисленных факторов составляет около 50%. Следует подчеркнуть, что в семьях с идентифицированными мутациями генов комплемента только у некоторых носителей мутаций развивается аГУС. Даже при возникновении заболевания у нескольких членов семьи с одними и теми же мутациями его клинические проявления могут различаться. Значительный полиморфизм клинических проявлений наблюдается также не у родственных носителей тех же мутаций. Это дает основания предполагать наличие дополнительных факторов – генетических или средовых – которые могут оказать влияние на развитие или прогрессирование аГУС.
Таким образом, следует помнить, что:
Генетически-фенотипические корреляции и прогноз аГУС
У пациентов с аГУС для постановки диагноза и принятия решения о тактике лечения идентификация мутаций факторов комплемента не требуется. Однако генетическое исследование необходимо для определения прогноза, особенно у больных, которым планируется трансплантация почки.
Комментарии: У взрослых пациентов с аГУС возраст дебюта заболевания не зависит от характера мутаций. Однако у детей последний определяет возраст начала заболевания. Так, у большинства детей с мутациями факторов Н и I, а также С3 и тромбомодулина болезнь дебютирует в возрасте до 5 лет. Дети, у которых выявлены антитела к фактору Н или мутации гена МСР, чаще заболевают в возрасте 8 лет и старше. Наличие мутаций в генах того или иного фактора комплемента непосредственно влияет на характер течения аГУС, общий и почечный прогноз, а также определяет прогноз у пациентов с трансплантированной почкой (Таблица 1). Таким образом, у пациентов с аГУС прогноз варьирует в зависимости от генотипа. Так, пациенты с мутациями CFH имеют худший прогноз, а больные с мутациями МСР – лучший. Смертность во время первого эпизода болезни составляет у детей с мутациями фактора Н 20-30%, а у взрослых – 4%. Терминальной почечной недостаточности (ТПН) в исходе острого эпизода среди выживших детей достигают 20-40%, среди взрослых – 48%. По сравнению с ними, не зафиксировано случаев смерти в момент острого эпизода болезни ни у одного больного с мутациями МСР независимо от возраста. ТПН развилась у 25% взрослых пациентов с этими мутациями, тогда как среди детей прогрессирования до ТПН не отмечено ни в одном случае. При естественном течении аГУС заболевание отличается неблагоприятным прогнозом независимо от того, в каких регуляторных белках и компонентах комплемента идентифицированы мутации, а также в случаях, когда выявить их не удалось.
Таблица 1. Прогноз при аГУС в зависимости от вида мутаций в генах комплемента
Риск смерти или ТПН в момент острого эпизода или через год от дебюта
Риск смерти или ТПН через 3-5 лет от начала болезни