Аспирин кардио или клопидогрель что лучше

Некоторые аспекты применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у кардиологических больных

Рассмотрены возможности использования ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и вопросы безопасности антитромбоцитарной терапии.

Possibilities of use of acetylsalicylic acid and clopidogrel in patients with stable implications of atherothrombosis, for primary prevention of cardiovascular diseases and safety questions of antithrombocytic therapy are surveyed.

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), успехи в изучении молекулярных механизмов тромбообразования оказали влияние на развитие антитромбоцитарной терапии и способствовали появлению новых препаратов [1]. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинической практике антитромбоцитарными препаратами в настоящее время являются ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел.

В качестве лекарственного средства АСК известна с 1899 г. Несмотря на более чем 100-летний опыт использования и появление в последние годы новых антиагрегантов, АСК удалось сохранить за собой позиции «золотого» стандарта антитромбоцитарной терапии. В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо ингибировать фермент циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего снижается образование тромбоксана А2 — мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора. Циклооксигеназа имеет две изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Притом, что АСК блокирует обе изоформы, ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбоцитах в 50–100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в моноцитах и других клетках воспаления. Поскольку тромбоциты не имеют ядра и поэтому не способны синтезировать белки, необратимое ингибирование ЦОГ-1 приводит к тому, что блокада синтеза тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцитов (в течение 7–10 дней). Именно способность необратимо блокировать ЦОГ-1 обусловливает стабильный и длительный антитромбоцитарный эффект АСК [2].

Клопидогрел по химической структуре относится к тиенопиридинам. Механизм антитромбоцитарного действия клопидогрела отличается от такового АСК и заключается в селективном и необратимом ингибировании P₂Y₁₂-рецепторов тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к угнетению стимуляции аденилатциклазного механизма и блокированию связанного с ним сигнала, направленного на усиление агрегации тромбоцитов [3]. Клопидогрел является пролекарством и метаболизируется в печени в активный метаболит с помощью нескольких изоферментов цитохрома Р450 (CYP). Исследования последних лет показали, что существуют полиморфизмы генов, носительство которых ассоциируется со снижением активности ферментов, участвующих в превращении клопидогрела в активный метаболит [4]. Так, носительство аллеля CYP2C19*1 обеспечивает полностью функционирующий метаболизм, тогда как носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 уменьшает функциональную активность ферментов, метаболизирующих клопидогрел. Установлено, что носительство различных аллелей CYP2C19 определяет не только фармакокинетику активного метаболита клопидогрела, но и антитромбоцитарный эффект. По данным ряда исследований [5–10], носительство аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соотносится с меньшим подавлением агрегации тромбоцитов и более высокой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая тромбозы внутрикоронарных стентов) у больных, получающих клопидогрел в стандартной дозировке (75 мг/сут).

Важно отметить, что при одновременном применении АСК и клопидогрела антитромбоцитарный эффект усиливается. Предполагают, что это обусловлено синергизмом между двумя препаратами в подавлении агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном [3, 11].

Ацетилсалициловая кислота, безусловно, является более изученным препаратом, чем клопидогрел, поэтому неудивительно, что спектр ее применения в кардиологии значительно шире. Назначение АСК позволяет уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных стабильной и нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда с наличием зубца Q на ЭКГ и без такового, после чрескожных коронарных вмешательств и операции аортокоронарного шунтирования, при цереброваскулярной болезни, а также у пациентов с перемежающейся хромотой атеросклеротического происхождения. Согласно рекомендациям европейских, американских и российских медицинских сообществ при всех вышеперечисленных заболеваниях и состояниях рекомендован неограниченно долгий (пожизненный) прием АСК. В разных рекомендациях при одном и том же заболевании предписано использовать различные дозы АСК (так, например, в Европе поддерживающая доза АСК обычно составляет 75–100 мг/сут, а в США — 81 мг/сут), но предпочтительны все-таки низкие дозы АСК как минимально эффективные.

Клопидогрел рекомендуется использовать в основном в комбинации с АСК (так называемая двойная антитромбоцитарная терапия) при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии, а также у больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, поскольку, как было показано в многочисленных крупных исследованиях, добавление клопидогрела к АСК в этих ситуациях превосходит по эффективности монотерапию АСК. Монотерапия клопидогрелом как альтернатива монотерапии АСК может быть рекомендована только при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей [12–14] и в качестве средства вторичной профилактики у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения [15–17]. Во всех остальных случаях монотерапия клопидогрелом возможна лишь при непереносимости АСК.

Рассмотрим более подробно некоторые аспекты применения АСК и клопидогрела в кардиологической практике.

Первичная профилактика ССЗ

Н. М. Воробьёва, доктор медицинских наук

ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва

Источник

Ацетилсалициловая кислота vs клопидогрел во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий

Ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрел долгие годы остаются основными антитромбоцитарными средствами для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Позиция каждого из этих препаратов описана в современных руководствах по ведению пациентов с различными патологиями 3. Тем не менее практикующие врачи нередко испытывают затруднения при выборе между АСК и клопидогрелом, что обосновывает необходимость разъяснений преимуществ и недостатков каждого из них.

Сравнение основных характеристик АСК и клопидогрела: показания и побочные эффекты

Основные характеристики АСК и клопидогрела приведены в таблице 1. Даже при рассмотрении показаний к их назначению, которые представлены в актуальных инструкциях, одобренных Министерством здравоохранения Украины, заметна разница 7. Для АСК очевидна ориентация на ишемическую болезнь сердца – ​ИБС (как хронические, так и острые ее формы). Представлено в инструкциях и показание использовать АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что ближе к североамериканской позиции в отношении антитромбоцитарной терапии (АТТ). Большая часть показаний клопидогрела направлена на пациентов с острыми сердечно-сосудистыми состояниями, включая острый коронарный синдром (ОКС), а также на клинические ситуации, связанные с атеросклеротическим поражением периферических артерий (инсульт, атеротромбоз сосудов нижних конечностей). В официальных украинских инструкциях к препаратам клопидогрела, утвержденных в 2013-2018 гг., есть показание к его применению в сочетании с АСК для профилактики атеротромбоза и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий (ФП), что, вероятно, обусловлено предыдущей редакцией национального руководства по ФП [11], однако противоречит со­временной мировой практике. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов по тромбопрофилактике при ФП (2016) [12] применение клопидогрела (и АСК, в том числе в комбинации) для АТТ при ФП (кроме двойной/тройной АТТ (ДАТТ/ТАТТ) на фоне ОКС/стентирования) не показано.

В рекомендациях Европейского общества кардио­логов по ведению пациентов с ФП (2016) [12] отмечено, что доказательства в поддержку антитромбоцитарной монотерапии для профилактики инсульта при ФП чрезвычайно ограничены, а терапия витамин-К‑зависимым оральным антикоагулянтом (ОАК) лучше предотвращает инсульт, системные эмболии, ИМ, а также случаи смерти вследствие сосудистых причин, чем моно- или комбинированная АТТ (АСК + клопидогрел). Ежегодный риск указанных событий при применении комбинации АСК + клопидогрел составил 5,6% в сравнении с 3,9% в случае терапии витамин-К‑зависимым ОАК [48], причем разница была даже большей у пациентов с высоким риском тромбоэмболий [49]. В руководстве отмечено, что АТТ, особенно ДАТТ, увеличивает риск крово­течений (2,0 против 1,3% на монотерапии антитромбоцитарным препаратом; р 1 года), реваскуляризация (>1 года), стеноз коронарных артерий (50%). У пациентов, которым для АТТ был назначен клопидогрел, чаще отмечали артериальную гипертензию, сахарный диабет, инсульт в анамнезе, многососудистое поражение коронарных артерий, поражение периферических артерий и более длительный анамнез ИБС. По мнению исследователей, именно результаты CAPRIE явились причиной выбора клопидогрела для применения у пациентов с более тяжелым сосудистым поражением и течением заболевания.

В противоположность результатам, полученным в исследовании CAPRIE, двухлетнее наблюдение за пациентами в более позднем и основанном на ­реальной практике исследовании CORONOR не подтвердило преимуществ монотерапии клопидогрелом перед АСК в дозе 100 мг/сут в отношении риска развития сердечно-сосудистых ­событий, что было особенно наглядно продемонстрировано в общей популяции без коррекции по переменным. Тем не менее в обоих анализах не было выявлено достоверных различий между группами лечения (рис.). По частоте возникновения кровотечений группы также не отличались: кровотечения с показателем BARC ≥3 отмечены у 16 (0,8%) пациентов группы АСК и у 5 (0,7%) – ​группы клопидогрела (95% доверительный интервал 0,82 (0,30-2,24); р=0,698).

Результаты исследования CORONOR свидетельствуют, что в современной клинической прак­тике ведения пациентов со стабильным течением ИБС в качестве препарата для моно-АТТ часто ­используют клопидогрел, однако такую стратегию нельзя назвать лучшей по сравнению с моно-АТТ с применением АСК в том, что касается частоты развития ишемических событий или кровотечений.

Таким образом, для клопидогрела сегодня сформировалось четкое терапевтическое окно (табл. 3).

Истинная резистентность и метаболизм клопидогрела через систему цитохрома P450 как причины ослабления его позиций в современных руководствах

Как видно из представленных в таблице 3 данных, в некоторых клинических ситуациях клопидогрел, ранее считавшийся одним из оптимальных препаратов, отходит на второй план. С чем связано это отступление клопидогрела с поля антитромбоцитарного боя? В первую очередь подвела истинная резистентность к препарату. Именно из-за этого феномена нагрузочная доза клопидогрела при ОКС в течение многих лет постепенно повышалась, поскольку это самый простой способ преодоления фармакологической резистентности. Специалисты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) уже давно говорят о нагрузочной дозе 600 мг и поддерживающей 150 мг/сут для «плохих метаболизаторов» клопидогрела, однако отмечают, что для такой категории пациентов не был разработан и апробирован оптимальный режим [30]. Кроме того, в случае оценки пациента как «плохого метаболизатора» клопидогрела FDA рекомендует рассматривать другие варианты АТТ: поскольку с повышением дозы меняется профиль безопасности, сложно сказать, выиграет ли пациент с резистентностью к клопидогрелу от повышения дозы, когда существует более дешевая альтернатива в виде АСК (наверняка более безопасная в дозе 75-100 мг/сут) или более дорогая в виде празугрела и тикагрелора.

Новые представители группы блокаторов P2Y₁₂-рецепторов имеют более скромные нагрузочные дозы и при ОКС в симбиозе с АСК убедительно «переиграли» клопидогрел [58, 59]. За ними не замечены огрехи в виде истинной резистентности (по крайней мере, пока). Что же касается резистентности к антитромбоцитарному эффекту АСК, то этой теме уже было посвящено много публикаций и исследований, в которых показано, что так называемая истинная резистентность к АСК маловероятна [28], а основной причиной снижения антитромбоцитарного эффекта АСК является псевдорезистентность как результат нарушения комплаенса, недостаточной дозы / кратности применения (активно обсуждается для лиц с повышенной массой тела, пациентов с сахарным диабетом и ускоренным восстановлением пула функционально полноценных тромбоцитов, например, при эссенциальной тромбоцитемии) и в не последнюю очередь как результат снижения биодоступности при применении кишечнорастворимой формы АСК; имеют значение и лекарственные взаимодействия с НПВС [28, 60-62].

Не добавляет популярности клопидогрелу и его метаболизм через систему цитохрома P450, что приводит к массе неудачных лекарственных взаимодействий, причем со многими средствами именно кардиологической группы, в частности статинами, о чем пишут в основном в американских источниках [29, 30]. И даже такая побочная реакция, как гиперурикемия, которая в первую очередь ассоциирована с приемом АСК, встречается и при применении клопидогрела [29, 33].

Заключение

Какова же позиция новых рутинных антитромбоцитарных/антитромботических стратегий? Пока что это соподчинение АСК. То есть при ОКС следует однозначно назначать ДАТТ с базовым компонентом в виде АСК. В подавляющем большинстве клинических ситуаций АСК остается приоритетным препаратом первой линии. И дело тут не только в недостижимой по масштабам для других антитромбоцитарных препаратов доказательной базе, существенное влияние на решение клиницистов и экспертов оказывают плейотропные эффекты АСК, несвойственные другим антитромбоцитарным средствам. Недавнее обнаружение онкопротекторных свойств низких доз АСК привело к повышению интереса к этому препарату в мире и, скорее всего, будет способствовать расширению его профилактических показаний. Уникальность АСК, дешевизна и доступность при впечатляющей и доказанной эффективности делают ее на сегодня непобедимым антитромбоцитарным средством, в то время как будущее клопидогрела несколько менее очевидно в свете появления новых конкурентов, которые по мере накопления доказательной базы при стабильном течении ИБС и поражении периферических артерий, появления их генерических форм и последующего снижения цены однажды могут оказаться лучшим выбором для пациентов не только при ОКС.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
При поддержке ООО «Такеда Украина».
UA/MAGNH/0119/0001

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

Про вкрай важливу роль, яку відіграють вітамін D і кальцій (Ca) у підтримці нормального стану кісткової тканини, мабуть, уже знають практично всі. Однак у назві цієї статті немає жодної помилки: дійсно, йтиметься про ще один макроелемент, про значимість якого у збереженні здоров’я кісткової тканини та організму загалом, на жаль, все ще часто забувають, – ​магній (Mg). Насправді метаболізм вітаміну D, Ca та Mg є тісно взаємопов’язаним. Чому оптимальний баланс Mg і вітаміну D не менш важливий для формування кісткової тканини та профілактики остеопорозу, ніж баланс вітаміну D й Ca.

Нещодавно отримані наукові дані стали історичним переворотом у лікуванні хворих на серцеву недостатність (СН): інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) включені в оновлені европейські рекомендації щодо ведення пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ).

Цьогоріч на конгресі Європейського товариства кардіологів (ESC) було представлено оновлені рекомендації з профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ), які стосуються здорових людей і пацієнтів із серцево-судинними й іншими супутніми хворобами. Нагадаємо, що з часу публікації минулої версії документа минуло 5 років, але результати проведених за цей час досліджень не змогли суттєво змінити наявні концепції профілактики ССЗ. У зв’язку з цим більшість змін у новому документі є несуттєвими та стосуються переважно спрощення раніше прийнятих алгоритмів профілактики ССЗ. Далі коротко представимо ключові позиції рекомендацій 2021 року та зміни, що відбулися в них.

У вересні під егідою Всеукраїнської асоціації кардіологів України відбулася конференція «ХХІІ Національний конгрес кардіологів України», під час якої серед інших спікерів виступив президент Всеукраїнської асоціації з невідкладної кардіології, член-кореспондент НАМН України, керівник відділу реанімації та інтенсивної терапії ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олександр Миколайович Пархоменко з доповіддю «Як покращити прихильність до лікування хворих високого серцево-судинного ризику».

Источник

Роль клопидогреля в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний

Г.А.Барышникова
Кафедра семейной медицины
ФГХ Учебно-научный медицинский центр, Москва

Ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза принадлежит антитромбоцитарным препаратам (антиагрегантам), ингибирующим функцию тромбоцитов. Классификация антитромбоцитарных средств (антиагрегантов) представлена в табл. 1. Перечисленные антиагреганты блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия. Аспирин блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А₂; дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты; производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) необратимо ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов; антагонисты ГП рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa предотвращают образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков.

Таблица 1.

Основные классы антиагрегантных препаратов

Поскольку в первую очередь, вызывается и усиливается агрегация тромбоцитов тромбоксан А₂ и АДФ, неудивительно, что с целью профилактики атеротромботических осложнений стали широко применять антиагреганты, влияющие на образование ТхА₂ (аспирин) или блокирующие АДФ-рецепторы тромбоцитов (тиенопиридины). Дипиридамол используется преимущественно после перенесенного ишемического инсульта в комбинации с аспирином. Ингибиторы IIβ/IIIα ГП-рецепторов (прежде всего абсиксимаб) с успехом применяются (парентерально!) при проведении ангиопластики, однако попытка использовать эти препараты длительно перорально не увенчалась успехом.

Таблица 2.

Расширение показаний к применению антитромбоцитарных препаратов по итогам метаанализа 2002 г. [5]

Но при всех его достоинствах аспирин не лишен ряда недостатков. Хорошо известны его побочные эффекты: диспепсия (в 20-30% случаев при длительном применении), эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), бронхоспазм, острый приступ подагры (из-за нарушения экскреции мочевой кислоты); аллергические реакции. Развитие аспирининдуцированных осложнений со стороны слизистой оболочки ЖКТ требует отмены аспирина и назначения наиболее эффективных в данной ситуации ингибиторов протонной помпы. Снизить риск неблагоприятного воздействия аспирина на ЖКТ можно, используя таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, например Аспирин Кардио [6]. При непереносимости аспирина альтернативой ему согласно большинству европейских и отечественных рекомендаций является клопидогрель.

Рис. 1. Сравнительная эффективность аспирина и клопидогреля в исследовании CAPRIE [11].

Рис. 2. Риск осложнений со стороны ЖКТ в исследовании CAPRIE [12].
Клопидогрель по сравнению с аспирином вызывает меньше осложнений со стороны ЖКТ

Источник

Клопидогрел и ацетилсалициловая кислота: назначать ли комбинации при инсульте или транзиторной ишемической атаке?

Резюме. Изучение различных вариантов антитромбоцитарной терапии

Антитромбоцитарная терапия при риске повторного инсульта

Риск повторного ишемического инсульта колеблется от 3 до 15% в течение 90 дней после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки. В нескольких исследованиях было показано, что ацетилсалициловая кислота снижает риск рецидива инсульта примерно на 20%.

Ацетилсалициловая кислота уменьшает содержание тромбоксана А2 в тромбоцитах и приводит к необратимому подавлению агрегации в течение 7 сут после однократного приема. Также вещество увеличивает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин K-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X).

Клопидогрел избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов, вследствие чего угнетается активация комплекса гликопротеинов IIb/IIIa и снижается способность тромбоцитов к агрегации.

Двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой может снизить частоту рецидивов инсульта в течение первых 3 мес после ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.

Описание исследования

В 269 учреждениях в 10 странах Северной Америки, Европы, Австралии и Новой Зеландии (причем большинство пациентов (82,8%) наблюдались в США) при участии более 2,5 тыс. ученых проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности тромбоцитарного ингибирования при транзиторной ишемической атаке и ишемическом инсульте в международной популяции пациентов после приема двойной антитромбоцитарной терапии по сравнению с только ацетилсалициловой кислотой. Финансирование было осуществлено Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (США). Результаты этой работы опубликованы 19 июля 2018 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine»).

Критерии включения пациентов:

Пациентам, принимавшим клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту, давали нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг, затем 75 мг/сут со 2-го дня по 90-й и дозу ацетилсалициловой кислоты в диапазоне от 50 до 325 мг/сут. Пациенты в группе, получавшей только ацетилсалициловую кислоту в том же диапазоне доз, принимали дополнительно плацебо, которое соответствовало внешнему виду и вкусу таблеток клопидогрела. Рекомендовалась доза ацетилсалициловой кислоты 162 мг/сут в течение 5 дней, а затем 81 мг/сут.

Результаты

Проанализированы данные 4881 пациента. Прекращение приема исследуемого препарата произошло у 29,6% пациентов в группе двойной антитромбоцитарной терапии и у 27,5% пациентов, получавших только ацетилсалициловую кислоту.

1. Риск сосудистых катастроф

Интересно, что польза от двойной антитромбоцитарной терапии была выше в первые 7–30 дней по сравнению с 90 днями терапии (p=0,04 для 0–7 дней и p=0,02 для 0–30 дней), тогда как риск кровоизлияния при двойной антитромбоцитарной терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой был выше в течение периода 8–90 дней, чем в течение первых 7 дней (р=0,04 для 8–90 дней и р=0,34 для 0–7 дней).

2. Кровотечения

Исследование было остановлено после того, как лишь 84% ожидаемого числа пациентов были включены в исследование, поскольку комиссия по мониторингу данных и безопасности определила, что двойная антитромбоцитарная терапия по сравнению с ацетилсалициловой кислотой на протяжении 90 дней была связана как с более низким риском серьезных ишемических событий, так и с высоким риском серьезного кровотечения.

Итоги исследования

В этом международном многоцентровом рандомизированном исследовании выявлено, что пациенты с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, которые получали комбинацию клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, имели более низкий риск серьезных ишемических событий, но более высокий риск кровоизлияния, чем пациенты, применявшие только ацетилсалициловую кислоту.

Подсчитано, что для каждой 1000 пациентов, которых лечат с применением клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты в течение 90 дней, такой подход будет предотвращать около 15 ишемических событий и может вызвать 5 кровоизлияний.

Результаты предыдущих исследований

Интерпретация данных: меньшая нагрузочная доза или ограниченная продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии могли снизить риск кровотечения в исследовании CHANCE. Кроме того, полиморфизм в гене, кодирующем CYP 2C19, который связан с неполным метаболизмом клопидогрела в его активную форму, распространен у лиц азиатского происхождения.

Источник